成功解析人源大麻素受體CB1與兩種激動劑的三維精細結構

對炎癥、疼痛和多發性硬化癥等的藥物研發有重要的指導意義

●創新點

G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體內最大的細胞膜表面受體家族，在細胞信號轉導過程中發揮著核心作用，GPCR也是藥物研發領域的“寵兒”。GPCR有兩類配體：起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發揮。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發價值。目前，已經解析的GPCR三維結構中大部分是與拮抗劑配體結合的復合物，與激動劑結合的、活化狀態的GPCR構象非常活躍而且不穩定，解析其復合物結構的難度相對較大。人源大麻素受體（CB1）是人類中樞神經系統中表達量最高的GPCR之一。研究顯示，CB1是大麻主要有效成分——四氫大麻酚（THC）的主要作用靶點。然而，由于長期缺乏CB1的結構信息，基于CB1的藥物研發并不順利。上海科技大學iHuman研究所劉志杰團隊與美國東北大學的Makriyannis實驗室合作，成功解析了CB1與兩種新型激動劑小分子的三維精細結構。

●方法和結果

劉志杰課題組基于THC，設計和篩選了一系列特異性高、結合力強的激動劑小分子。經過多輪蛋白純化及結晶條件篩選和優化后，成功解析了CB1與兩種新型激動劑小分子AM11542和AM841的三維精細結構。與之前解析的CB1與拮抗劑小分子復合物結構相比，此次解析的結構發生了很大的構象變化。其中結合口袋體積的變化以及受體的整體結構變化是在以往解析的GPCR結構中變化最大的。這些結構特征也從分子水平解釋了為什么大麻素受體CB1可以與多種不同類型的配體相互作用，參與和調控人體中多種重要的生理活動。該研究的另一重要發現是，首次從三維結構上觀測到兩個氨基酸在受體激活過程中的協同構象變化，相當于“雙耦合開關”，這一協同變化效應可能與CB1的活化機制密切相關。

應用前景

掌握了CB1與激動劑和拮抗劑復合物的三維結構信息，看清了這個受體的“陰陽雙面”，不僅對于內源性大麻素系統的功能機制研究極其重要，對炎癥、疼痛和多發性硬化癥等的藥物研發也有重要的指導意義。對大麻濫用等問題，該研究也有非常重要的社會價值。

Source：Tian Hua,Kiran Vemuri,Spyros P.Nikas,et al.Crystal structures of agonistbound human cannabinoid receptor CB1[J].Nature,2017,547: 468～471.