SGK1中樞功能研究進展

祝文婷，田紹文

南華大學醫學院生理教研室，湖南衡陽421001

SGK1中樞功能研究進展

祝文婷，田紹文

南華大學醫學院生理教研室，湖南衡陽421001

血清/糖皮質激素調節激酶-1（serum-and glucocorticoid-regulated kinase-1，SGK1）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亞家族成員；SGK1在外周與中樞均廣泛分布，具有多樣生物學功能。在中樞神經系統，SGK1不僅參與神經元興奮性調節、免疫應答及學習記憶過程，也與多種神經系統疾病發生發展密切相關。該文就目前SGK1中樞功能研究新進展做一綜述。

血清/糖皮質激素調節激酶；學習記憶；精神障礙疾病

血清/糖皮質激素調節激酶-1（SGK1）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亞家族成員。1993年，M.K.Webster首先發現當細胞暴露于血清或糖皮質激素時，SGK1被確定為即刻早期基因并在30 min內轉錄水平迅速升高。SGK1在人體組織中廣泛表達，對多系統功能具有調節作用。SGK1可調控離子通道、細胞功能、膜轉運蛋白、環腺苷酸結合反應元件（cAMP-response element binding protein，CREB）功能、核因子kappa-B（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）及其他轉錄因子水平，并參與細胞代謝、神經興奮性、炎癥、細胞增殖和凋亡以及激素的分泌等該文就目前SGK1中樞功能研究新進展綜述如下。

1 SGK1

SGK1主要分布在胰腺、肝臟、心臟、肺、骨骼肌、胎盤、腎、腦等組織[1]。人SGK1基因位于染色體6q23[2]。PI3K信號通路被胰島素、促生長因子-1激活，使下游PDK1激活，從而促進SGK1活化[3]。PI3K抑制劑LY294002可抑制SGK1磷酸化表達水平及其功能活性，表明其在PI3K通路下游發揮相關作用[4]。

1.1 SGK1與學習記憶

SGK1能直接磷酸化NFκB抑制物Thr-23位點，并使其Ser-180位點磷酸化水平升高，直接磷酸化p300的Ser-1834位點，導致NFκB活性和NR2A、NR2B表達升高，從而參與神經元可塑性調節[5]。在皮質酮誘導海馬干細胞損傷模型中，SGK1表達水平與海馬神經發生表達水平呈負相關[6]。提示SGK1與學習記憶功能密切相關。

1.2 SGK1與神經元興奮性

SGK1上調谷氨酸受體6表達，參與調節神經元興奮性[3]。SGK1能靶向調節星形膠質細胞內N-甲基下游調節基因1和N-甲基下游調節基因2表達，SGK1使NDRG2的Thr330位點磷酸化，抑制膜表面紅藻氨酸受體2表達，從而參與星形膠質細胞內膠質傳遞和調節組織型纖溶酶原激活物基因表達和分泌[7]。

1.3 SGK1與中樞神經系統疾病

1.3.1 SGK1與抑郁癥應激是導致抑郁癥等精神障礙類疾病的危險環境因素，暴露于應激性事件能增加抑郁癥及其他精神類疾病患病機率和敏感性。SGK1是糖皮質激素信號系統的下游靶點，糖皮質激素與細胞膜上糖皮質激素受體結合，進入胞內以二聚體形式轉位入核，與糖皮質激素受體反應元件結合促進SGK1基因轉錄表達。在急性冷水游泳應激情況下，小鼠海馬內SGK1 mRNA水平顯著升高[8]。提示SGK1與應激相關精神障礙疾病有密切關系。小鼠單次氯胺酮給藥2 h后發現其紋狀體內SGK1 mRNA水平與生理鹽水對照小鼠相比顯著升高。氯胺酮是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，在臨床研究中具有快速起效抗抑郁作用，SGK1 mRNA水平顯著升高暗示其在氯胺酮抗抑郁中發揮作用。

1.3.2 SGK1與創傷后應激障礙綜合征創傷后應激障礙綜合征（PTSD）患者與健康對照相比前額葉皮層內SGK1 mRNA表達顯著下降。海馬內SGK1 mRNA表達與對照組相比顯著下降，而SGK1蛋白表達無顯著變化。通過腺相關病毒分別轉染抑制或過表達SGK1發現，其逃避失敗次數顯著升高或降低，并且抑制SGK1表達導致快感缺乏樣癥狀。表明SGK1低表達與樹突棘數目及功能下降對PTSD患者前額葉皮層內結構及功能改變有重要作用。

1.3.3 SGK1與帕金森綜合征帕金森綜合征是由于多巴胺能神經元內路易小體累積導致的神經退行性運動障礙疾病，路易小體主要由α-突觸核蛋白、泛素等成分組成。大量動物模型及細胞研究表明氧化應激在AD、PD等神經系統疾病中發揮關鍵性作用。SGK1可能通過抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)和GSK3β通路活性發揮神經保護作用。具體機制為SGK1 mRNA過表達可減少活性氧產生，改善線粒體功能障礙，并通過抑制絲裂原活化蛋白激酶激酶4、JNK、GSK3β表達和隨后內質網和氧化應激最終使體外和體內細胞免于死亡。表明SGK1在PD中發揮神經保護作用。

1.3.4 SGK1與阿爾茲海默綜合征阿爾茲海默綜合征是一種由于蛋白沉積導致進行性癡呆的常見神經退行性疾病。AD的病理特點是兩種不同蛋白質聚集體的沉積：①通過淀粉樣前體蛋白水解產生β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積并形成的胞外淀粉樣斑塊；②微管相關蛋白tau蛋白過度磷酸化導致細胞內神經纖維纏結。在AD患者及動物模型中Aβ表達顯著升高。SGK1過表達使下游靶點FOXO3a和NDRG-1磷酸化，并抑制FOXO3a和NDRG-1活性從而促進細胞存活。推測SGK1在AD發病中可能起應答保護作用。

2 總結

SGK1在體內分布廣泛，并參與多種神經系統疾病的病理生理過程。近年來，對SGK1在神經系統疾病方面的作用研究進一步深入，并取得相應進展。然而，對于SGK1是如何發揮神經保護作用及在抗抑郁治療中與相關信號分子相互作用的具體機制，仍需進一步探究。未來SGK1有望成為治療中樞神經系統疾病的潛在治療靶點。

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R338

A

1672-5654（2017）01（c）-0171-02

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.03.171

2016-10-28）

國家自然科學基金項目（81171281）；南華大學研究生科研創新項目（2016XCX38）。

祝文婷（1990.9-），女，河南周口人，碩士，住院醫師，研究方向：神經與認知功能。

田紹文（1972.9-），男，湖南沅陵人，博士，教授，研究方向：抑郁行為神經機制與防治，E-mail:tsw.neuro@126.com。