下肢缺血再灌注損傷治療的研究進展

姜榆，喬彤，湯文浩

1.東南大學醫學院，江蘇南京210009；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇南京210008

下肢缺血再灌注損傷治療的研究進展

姜榆1，喬彤2，湯文浩1

1.東南大學醫學院，江蘇南京210009；2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇南京210008

缺血再灌注損傷（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）一般分為缺血期、再灌注期兩個時間周期，其相關發病機理目前還不是十分清晰，但氧化損傷學說目前普遍被認可。IRI損傷與生物體內的自由基產生的氧化應激反應密切相關，氧自由基能夠與蛋白質、核酸等生物大分子結合，從而對生物體造成破壞，引發免疫炎癥反應，從而出現缺血再灌注損傷。該文對IRI的發生機理進行了探討，并歸納了抗氧化劑、抗炎劑、下肢IRI造成的遠端器官組織的治療方法，期望能夠給下肢IRI的治療提供一定的借鑒和參考。

下肢缺血再灌注；抗氧化劑；抗炎劑；研究進展

1 IRI的發生機制

肢體IRI的發生周期一般為缺血期、再灌注期兩個周期，由不同因素引發的肢體動脈損傷都可能會導致患者的肢體機體出現不同程度的缺血情況，隨著患者機體缺血時間的不斷延長，受損組織內三磷酸腺苷被消耗殆盡，并產生大量氧自由基以及脂質過氧化產物，機體所產生的大量氧自由基不能夠被靜脈回流作用清除，造成微血管內皮細胞的損傷[1-4]，對遠端組織的灌注造成了一定的影響，增加了對機體的損傷[5]。另外，在受損的肌肉中，大量的過氧化氫會不斷積累，造成骨骼肌細胞的壞死與病變。處于這一時期的患者在臨床上可能會有關節僵硬、下肢感覺異常、肢體疼痛感加深等異常反應[6]。通過手術、藥物等方法讓患者進入再灌注期，較快速度和較高壓力的血液會對機體細胞造成嚴重的損傷，使血管的通透性逐漸變大，大量的組織液通過滲透作用進入到組織間隙，明顯提高組織內的張力。另外，血流的恢復能夠將機體的酸性代謝產物、氧負離子、羥基自由基等有毒性有害物質輸送到腦、肺以及腎臟等遠隔組織器官，以及通過對中性粒細胞的激活造成遠隔器官的破壞[7-9]。同時，組織的間隔壓力、再灌注所產生的壓力會引起骨筋膜室綜合癥，從而引發患肢進一步的血管痙攣，使肢體缺血現象變得更為嚴重，這一事件為再缺血期。

2 藥物治療

2.1 抗氧化劑

現階段，下肢缺血及再灌注損傷的發生風險不斷增加，對患者全身造成的影響也日趨嚴重。氧化損傷理論在缺血再灌注損傷的研究中廣泛被人們認可，因此在近年的研究中，抗氧化劑作為快速、優質、高效、直觀的治療方法，普遍被應用于應對缺血再灌注所引發的氧化損傷以及患者全身炎癥反應的研究中。線粒體作為細胞中產生ATP的主要細胞器，提供了細胞幾乎全部的能量，同時，線粒體的電子傳遞鏈會產生大量氧自由基（ROS），在線粒體功能正常的情況下，這些氧自由基能被線粒體中的錳-超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化酶所分解，一旦線粒體功能出現損傷，線粒體發生腫脹甚至破裂，其中的氧自由基便被釋放，造成細胞嚴重的氧化損傷。因此，保護線粒體的功能也成為研究缺血再灌注損傷的焦點之一。由于線粒體中存在能及時將氧自由基分解的抗氧化酶類，Thai P.Tran等[10]利用線粒體衍生超氧化物來研究其在下肢缺血再灌注損傷中的作用，發現其能有效保護下肢缺血再灌注后肌肉組織中線粒體的功能，防止線粒體腫脹破裂，減少ROS的產生，最終抑制組織的凋亡。另外，在該實驗中，作者同時也證實了輔酶Q10作為脂溶性抗氧化劑，同樣能夠保護線粒體的電子傳遞鏈，抑制受損組織中線粒體ROS的產生，提高組織的抗氧化能力，最終抑制組織的凋亡。

氧自由基可以與生物大分子發生結合，讓脂質產生過氧化反應從而產生MDA，較高含量的MDA能夠反向促進脂質的過氧化，進一步的破壞細胞膜相關的組織結構，因此MDA也成為缺血再灌注損傷中重要的氧化損傷指標。Hossein Hosseinzadeh等[11]在研究小鼠下肢缺血再灌注損傷時，發現黑種草的成分之一，百里香醌能有效抑制MDA的產生，減少下肢氧化損傷，并且當劑量為80 mg/kg時，效果最為明顯，可以作為潛在治療方法。學者Tianlong Huang[12]以及徐辰[13]的研究同時發現，通過輸注飽和氫鹽水可以顯著的減輕缺血再灌注損傷導致的細胞損傷和水腫，降低MDA等促氧化損傷物質的水平，同時也能顯著減少炎性介質的發生，有助于毛細血管通透性的穩定，最終抑制組織的凋亡。這證明了飽和的氫鹽水可以顯著減少氧自由基給機體細胞帶來的損傷，能夠保護大鼠缺血再灌注所引發的組織器官損傷。李奇等[14]的研究表明，還原性谷胱甘肽（GSH）可以顯著增加超氧化物歧化酶的活性（SOD），把血清丙二醛（MDA）的含量降低，缺血后對還原型谷胱甘肽進行處理可以顯著減輕下肢IR的損傷，減少脂質的過氧化反應，兩者的聯合應用可以起到顯著的保護功效。

抗氧劑一方面能夠穩定線粒體功能，維持線粒體形態，減少線粒體中ROS的產生及釋放。另一方面能與氧自由基及其產物發生作用，把生物體中的自由基的含量降低，并使其與生物大分子的結合幾率減少，抑制其結合產物形成進一步的破壞作用，對生物體起到保護作用。

2.2 抗炎劑

在下肢手術中，醫生常使用止血帶進行手術止血。但是止血帶松開后，往往會造成患者的下肢缺血以及再灌注損傷，引發大量的炎性反應，從而引發器官、組織等結構的損傷。有關的研究發現[15-16]，阿片類藥物，尤其是應用高劑量的芬太尼能夠很好地抑制炎性反應。在臨床應用中，下肢手術完成、松開止血帶后，機體組織會由于缺血再灌注可能引發大量氧自由基的產生，超氧陰離子會與不飽和脂肪酸相互結合從而引發DNA的斷裂、蛋白質的變性，從而造成機體損傷反應[17-18]。患者下肢缺血再灌注有可能會導致中性粒細胞向損傷組織侵入，使得炎癥因子得以釋放。另外，還有可能會進一步激活NF—KB通路，促進血漿中炎癥水平的表達，讓炎癥因子的濃度進一步升高[19-20]。所以應用有效的藥物來減少血液中各種炎癥因子的治療策略在下肢缺血再灌注損傷的研究中具有十分重要的作用。

學者張海榮[21]觀察了下肢缺血再灌注患者在通過阿芬太尼進行預處理之后，白細胞介素10(IL-10)、mRNA表達及其外周血白細胞介素-6(IL-6)的變化，發現術前使用低劑量的阿芬太尼處理下肢缺血再灌注的患者，能夠顯著抑制促炎性細胞因子的生成，有利于維持抗炎性細胞因子和促炎性細胞因子之間的相對平衡。

在炎癥的早期診斷中，IL-8和IL-6對于機體炎癥因子的診斷具有及其重要的意義。學者莫蓓[22]的研究發現，實驗組患者在服用地塞米松后，患者體內的IL-8和IL-6的上升幅度顯著下降，這是由于地塞米松可以引發生物體細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）下降，從而對體內IL-8和IL-6的表達起到抑制作用，進一步降低炎癥反應，抑制白細胞的活性，最終減少氧自由基產生。地塞米松有助于膜穩定，降低了氧自由基反應給膜脂帶來的損傷，另外，地塞米松還能夠抑制創傷部位合成前列腺素的能力，降低氧自由基的生成，對局灶性缺血再灌注損傷的模型有一定的保護作用。

炎癥反應是缺血再灌注損傷過程中較為主要的病理過程，一方面由缺血期刺激炎性因子的產生釋放引起；另一方面也是最主要的原因，由于再灌注期產生大量的氧自由基，致使DNA斷裂，蛋白質變性，誘導炎性細胞的浸潤，使其產生大量炎性因子，另外還能激活NF-κB通路，進一步加劇炎癥反應。因此，直接抑制炎性反應成為研究下肢缺血再灌注損傷最直接的思路，并且經過研究者們證實，這確實能夠起到有效的作用。

2.3 下肢IRI造成的遠端器官損傷的治療

醫源性缺血再灌注損傷風險與外科適應證密切相關，傳統的損傷控制有關原理，比如對缺血時間進行控制，對缺血區域的組織溫度進行降低，使用高滲鹽水、谷胱甘肽等抗氧化劑，都有助于局部損傷反應的控制，但是對IR造成的遠隔部位的器官損傷，上述方法并沒有很有效的治療效果。缺血再灌注過程中產生的氧化產物、有毒物質等隨著復流的血液被輸送到全身，造成遠隔部位的器官損傷，通常肺臟是最易受累的器官，其次是心臟和腎臟。研究者們期望通過新的藥物及方法發現治療遠隔部位器官損傷的方法。

2.3.1 下肢IRI引發的肺損傷在下肢骨骼肌缺血再灌注損傷的研究中，研究者們發現環氧合酶（COX）的亞型（COX-2）在生理狀態下并不表達，只有在促炎因子的刺激下才會大量表達并起到進一步促進炎癥反應的作用，并且COX-2也能造成遠隔部位肺的損傷，因此COX-2也成為治療下肢缺血再灌注及遠隔部位器官損傷的理想靶點[23]。Liangrong Wang等[24]研究發現，利用COX-2的抑制劑NS-398處理下肢缺血再灌注的小鼠，其體內的COX-2表達量明顯下降，并且能提高水通道蛋白AQP-1的表達量（研究證實AQP-1的表達能抑制肺損傷），抑制缺血再灌注造成肺的損傷。

在藥物研究方面，Hamed Ashrafzadeh Takhtfooladi等[25]發現化痰藥乙酰半胱氨酸以及血管擴張藥己酮可可堿能夠降低小鼠下肢缺血再灌注后MDA及ROS的產生，并且減輕肺部組織的損傷，這個結果也挖掘出乙酰半胱氨酸及己酮可可堿的其他療效，期望能用于新的疾病領域。除了藥物制劑的研究，激光治療的方法也被用于研究下肢缺血再灌注引起的遠隔器官肺的損傷。Mohammad Ashrafzadeh Takhtfooladi等[26]利用低強度的激光特定照射下肢缺血再灌注模型小鼠的右側支氣管，結果顯示小鼠肺臟中氧化損傷指標MDA含量明顯下降，而抗氧化指標超氧化物歧化酶（SOD）、髓過氧化物酶（MPO）和還原性谷胱甘肽（GSH）都有不同程度的升高，另外肺臟組織損傷也有明顯下降，提示低強度的激光照射具有潛在的治療下肢缺血再灌注引起的遠隔器官損傷作用。

2.3.2 下肢IRI造成的心臟損傷在肢體缺血再灌注病理發展過程中，心臟也是較易受累的遠隔臟器。心肌收縮的重要調節蛋白為心肌肌鈣蛋白（cTnI），其特征特異性存在于心肌細胞當中，在心肌細胞膜完好無損的條件下，cTnI不會透過細胞膜而進入血液循環當中，倘若存在著心肌缺氧的癥狀，則有可能會引發細胞的變性壞死，cTnI進入細胞血液循環當中，造成心肌的損傷。王賢東等[27]在下肢骨折手術病人中進行了一項臨床研究，研究發現，阿片類藥物地佐辛作為κ受體激動劑，進行靜脈注射后，能夠顯著降低血清中CK-MB和cTnI的含量，反應出其心肌保護的作用。

2.3.3 下肢IRI引發的腎臟損傷肢體在缺血的條件下，隨著肢體缺血時間的變長，這時在組織中會消耗掉過量的ATP，ATP被水解成黃嘌呤和次黃嘌呤，加速了黃嘌呤氧化酶的生成；當下肢缺血恢復后，大量的自由基隨血流進入到腎臟，引發腎臟組織的二次損傷。Ming-Chang Kao等[28]研究發現，千金藤堿能夠顯著提高腎臟MPO水平，降低中性粒細胞載脂蛋白（NGAL）和腎臟損傷分子-1（KIM-1）的水平，并且能夠改善腎臟的病理損傷程度，這個研究結果顯示，千金藤堿能夠降低因下肢缺血再灌注造成的腎臟損傷，保護腎臟結構和功能。Kuei-Yao Hsu[29]在對強效抗氧化劑普拉通寧（platonin）進行研究時，發現將其運用于下肢缺血再灌注的小鼠模型中，能夠降低腎臟中的COX-2、IL-6、前列腺素E2（PGE2）以及巨噬細胞炎性蛋白2（MIP-2）等炎性指標的表達量，同時能提高具有抗氧化能力的髓過氧化物酶（MPO）以及降低氧化產物MDA的表達量，并且在病理上能維持腎小球和腎小管的形態，這些結果都說明了普拉通寧能有效保護下肢缺血再灌注造成的腎臟損傷。

遠隔部位器官損傷的發生機制目前并沒有完全研究透徹，但可以肯定的是，下肢缺血再灌注部位所產生的有害物質（包括有毒代謝產物、氧自由基、炎性因子等）都是直接或間接引起遠隔部位器官損害的因素。因此，目前對于遠隔器官損傷的研究主要集中于抗氧化以及抗炎治療兩方面，并且取得了一定的效果，而在這些研究中，一方面能夠直接作用于遠隔器官起到保護作用；另一方面同時能作用于缺血再灌注部位，從源頭上抑制了缺血再灌注損傷的進一步惡化。所以針對遠隔器官的損傷保護，最重要的仍然是抑制原發部位的缺血再灌注損傷。

2.4 生物療法在下肢缺血再灌注中的應用

隨著科學技術的發展，生物治療方法在下肢缺血再灌注中得到越來越廣泛的應用。學者Takayuki[30]分析了人類外周血細胞、內皮細胞(EC)的發生機制及與細胞表面抗原的表達之間的關系；在體外實驗中,細胞會分化成ECs。通過缺血動物實驗模型發現自體EC細胞比較活躍，有助于血管的生成。這些發現表明,EC細胞可能有助于缺血組織血管增長(治療性血管生成)，有助于下肢缺血再灌注損傷的治療。

學者Erin[31]的研究表明，生物材料可以改善內皮缺血性心血管疾病,其直接對細胞行為進行作用，在他的研究中，融合了外源性血管內皮生長因子(VEGF)和基質細胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝膠可以增加對缺血組織血管內皮祖細胞的募集和后續新血管形成。VEGF和SDF被發現能夠提高體外內皮細胞粘附和遷移以及機體循環血管細胞生成的能力。能夠顯著增強下肢在缺血后的恢復能力，在與其他藥物聯合治療時或者單獨治療時都具有較好的治療效果。這個研究說明了融合了外源性血管內皮生長因子(VEGF)和基質細胞衍生因子(SDF)的海藻酸水凝膠可以促進體外內皮的形成，在浸潤炎癥體內細胞表現出更強的活力，也成為潛在的治療下肢缺血再灌注損傷的新材料。生物治療作為較新的治療思路擁有巨大的潛能，也是目前具有自我修復和再生能力的治療方案；但是目前的相關研究還處于相對初級階段，還有很多未知的理論等待著研究者們去挖掘，可以肯定的是，生物治療將會成為新的治療思路帶給患者更多的治愈希望。

3 結語

在臨床上，血管閉塞性疾病往往較為容易發生下肢缺血再灌注損傷；另外，在進行下肢手術時，常常會應用止血帶來進行止血，松解止血帶也會引發患者的下肢缺血再灌注損傷。一旦損傷發生，就會有大量的氧自由基產生，伴隨著免疫炎癥反應的加劇，不僅會對下肢肌肉造成損傷，同時也會對肺、心肌和腎臟等遠隔部位器官造成損傷。為避免或治療下肢缺血再灌注所帶來的損傷，許多學者已經進行了大量的報道和研究，主要的治療思路為抗氧化劑療法及抗炎療法，并且已經取得了較為顯著的成果；同時，生物治療作為新的研究思路正逐漸受到人們的重視，在未來也將會有所突破。

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Research Progress of Reperfusion Injury Treatment of Critical Limb Ischemia

JIANG Yu1,QIAO Tong2,TANG Wen-hao1
1.Medical School of Southeast University,Nanjing,Jiangsu Province,210009 China；2.Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University medical school,Nanjing,Jiangsu Province,210008 China

Ischemia Reperfusion Injury is divided into two time periods of ischemic stage and reperfusion stage,and the related pathogenesis is not clear at present,but the oxidant stress is widely recognized at present,and the IRI injury is closely related to the oxidative stress reaction produced by the radical in the organism,and the oxygen free radical can combine with the biomacromolecules of protein and nucleic acid thus doing damage to the organism and causing the immune and inflammatory response and ischemical reperfusion injury,and the paper studies the pathogenesis of IRI and summarizes the treatment method of far-end organ and tissue caused by antioxidant,anti-inflammatory agent and lower limb IRI hoping to provide a certain reference for the treatment of lower limb IRI.

Lower limb ischemia reperfusion injury;Antioxidant;Anti-inflammatory agent;Research progress

R658.3

A

1672-5654（2017）01（a）-0192-05

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.01.192

2016-10-14）

姜榆（1991.12-），男，江蘇常州人，碩士，主要從事血管外科工作。

湯文浩（1956.4-），男，江蘇無錫人，醫學博士，教授，E-mial：tang_wh26@126.com。