晚期糖基化終末產物與糖尿病血管并發癥

張 黎，任錦麗，張召鋒

(北京大學公共衛生學院營養與食品衛生學系/北京市重點實驗室食品安全毒理學研究與評價實驗室，北京 100191)

晚期糖基化終末產物與糖尿病血管并發癥

張 黎，任錦麗，張召鋒

(北京大學公共衛生學院營養與食品衛生學系/北京市重點實驗室食品安全毒理學研究與評價實驗室，北京 100191)

晚期糖基化終末產物(AGEs)是蛋白質、脂質、核酸等大分子物質的氨基基團與葡萄糖或其他還原糖的醛基在非酶促條件下發生一系列反應生成的穩定的共價加成物。晚期糖基化終末產物(AGEs)通過直接修飾蛋白質、脂質、核酸等或者與其受體相互作用的方式誘導氧化應激反應，引起機體各類細胞發生增生、炎癥、纖維化反應、形成血栓等，進而加速人體的衰老或導致多種慢性退化型疾病的發生。本文從糖尿病血管并發癥的角度對晚期糖基化終末產物的形成過程、致病機制等予以綜述。

晚期糖基化終末產物；糖尿病血管并發癥；研究進展

越來越多的證據表明，晚期糖基化終末產物(Advanced glycation end products，AGEs)在糖尿病及其并發癥的發生、發展中發揮著重要作用。本文對AGEs與糖尿病血管并發癥的關系研究予以綜述，為糖尿病的診斷和治療提供新的思路。

1 AGEs的來源

1.1 內源性AGEs

正常健康的個體可以通過新陳代謝或衰老過程產生一定量的AGEs，這些AGEs可以按其壽命的長短分為長壽型AGEs和短壽型AGEs。壽命較短的AGEs(2～48h)在血漿蛋白和脂質中循環，對腎清除率造成影響，隨著時間的推移，逐漸削弱機體的腎功能；長壽型AGEs主要存在于晶狀體、血管基底膜等蛋白質中[1，2]。糖尿病患者比非糖尿病患者體內含有更高水平的AGEs，這是由糖尿病患者體內的高血糖水平以及慢性炎癥和和氧化應激反應共同造成的[3]。

1.2 外源性AGEs

據研究表明，食物本身的組成成分及對食物進行烹飪加工的條件影響著AGEs的形成。美國營養學會列出了常見的250種食物及其AGEs的含量[4]，在這項列表中，黃油、橄欖油、蛋黃醬以及美國干酪等所含的AGEs含量居高，而蔬菜和水果類，尤其是如香蕉、胡蘿卜、蘋果和青豆等所含的AGEs含量較低。除了上述的食物本身的組成成分不同導致AGEs含量不一致以外，還有一系列對食物進行加工處理的條件，比如烹飪的溫度、濕度、時間、pH水平、烹飪方法等都會影響AGEs的形成。有實驗研究證明，富含蛋白質和脂質的肉類和動物性食品在烹飪過程中易產生更多的AGEs，高溫、長時間、低含水量烹飪(如煎、炸、烤等)比低溫、短時間、高含水量烹飪(如蒸、煮等)可產生更多的AGEs。另外，有實驗證明，在偏酸性環境下烹飪產生的AGEs更少。除了上述的食物來源的AGEs外，有報道稱吸煙也可產生AGEs。

2 AGEs的致病機制

2.1 AGEs與大分子物質交聯

AGEs與蛋白質、脂質、核酸等大分子物質直接發生交聯，通過改變這些大分子物質的結構，繼而改變其特性和功能。有研究表明，在高血糖環境下，長壽命的組織蛋白，如膠原蛋白、血清白蛋白等易受AGEs的修飾[5]。AGEs與血管壁的基質成分脂蛋白(如LDL)發生交聯，可改變脂蛋白的功能，降低脂蛋白在血液循環中的清除速度，導致炎癥細胞攝取脂蛋白增加，降低肝細胞清除LDL的能力，最終導致血管病變，促進動脈粥樣硬化的形成[6]。 同時有研究發現，AGEs能與DNA交聯，改變DNA的序列，使DNA不能發揮正常的修復功能，最終導致機體出現老化或與老化有關的疾病[7]。

2.2 AGEs與其受體相互作用

眾多研究表明，AGEs的功能主要是通過與細胞表面的特異性受體結合而發揮作用的，且AGEs的受體途徑也是當前的研究熱點。AGEs通過受體介導機制激活細胞內信號，導致活性氧類或炎癥性細胞因子的形成和釋放增加，促進血管、神經病變的發展[8]。目前已經明確的AGEs受體主要有以下幾種，巨噬細胞清道夫受體Ⅰ型和Ⅱ型、RAGE、寡糖轉移酶-48(OST-48)即AGE-R1、80K-H磷蛋白即AGE-R2、半乳糖結合蛋白(galectin-3)即AGE-R3，其中，RAGE受到的關注最多，也是當下的研究熱點[9]。

據研究表明，RAGE是免疫球蛋白超家族成員，是一種跨膜蛋白，在體內廣泛分布，同時，RAGE也是一種多配體受體，除了與AGEs結合發揮作用之外，還可以與其他配體如S100/鈣粒蛋白(S100/calgranulins)、淀粉狀蛋白、兩性素(amphoterin)等結合發揮作用[10]。在正常健康的個體中，RAGE的表達處于基礎水平，但是在病理狀態下，比如機體發生炎癥反應導致細胞處于應激狀態或NF-κB等轉錄因子被激活時，RAGE的表達量將會顯著增加。AGEs與RAGE結合后可以啟動一系列受體信號轉導途徑，導致多種細胞因子和生長因子的合成與釋放，引起血管內皮損傷、神經元功能紊亂等病理改變，這些病理變化與糖尿病及其并發癥的發生和發展密不可分。

3 AGEs與糖尿病血管并發癥

3.1 AGEs與糖尿病微血管并發癥

3.1.1 糖尿病腎病 是糖尿病病人最重要的并發癥之一。我國的糖尿病腎病發病率呈上升趨勢，其嚴重性主要次于心腦血管疾病[11]。 糖尿病腎病患者血管功能異常，包括基膜肥厚、血管滲透性增高，血流減少，眾多研究表明，AGEs及其受體參與了糖尿病腎病的發病過程。Wendt等的研究發現，RAGE的過度表達使得糖尿病腎病患者腎小球的硬化程度加重，并且在這個過程中，腎臟足細胞能感知到腎小球功能的失調，而且在一定程度上，它促進了RAGE的表達[12]。另有研究發現，糖尿病患者血糖過高，主要通過腎臟代謝異常引致腎臟損害，其中代謝異常導致腎臟損害的機制主要為腎組織局部糖代謝紊亂，可通過美拉德反應形成AGEs，AGEs可以誘導腎小管上皮細胞基因產物的表達，如纖溶酶原激活物抑制物、組織轉谷氨酰胺酶mRNA，從而發揮降解細胞外基質的作用[13]。由此可見，AGEs可以使腎小球濾過膜功能受損，基底膜結構發生改變，細胞外基質出現增生，從而導致腎小球硬化和蛋白尿的產生[14]。

3.1.2 糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變中最重要的表現，是一種具有特異性改變的眼底病變。從宏觀的角度來看，糖尿病患者主要是胰島素代謝異常，引起眼組織、神經及血管微循環改變，造成眼的營養和視力功能的損壞。從分子水平來看，高濃度的血糖可通過超氧陰離子自由基或者胞質分子以及血管內皮功能失調迅速生成AGEs，血清AGEs也可直接與細胞糖蛋白相互作用，破壞其結構和功能的完整性[15]。既往針對糖尿病微血管病變形成的研究主要集中在內皮細胞，研究發現堿性成纖維細胞生長因子經AGEs修復后，有絲分裂活性降低，影響內皮細胞的再生和修復，與糖尿病視網膜病變中毛細血管內皮細胞缺失有關[16]。近年來，對微血管另一重要細胞組分周細胞的研究加以深入，周細胞在血管生成、血管成熟和塑型等方面的作用和意義也逐步得到關注。有研究認為，發現于新生血管芽的周細胞在血管生成早期發揮重要甚至主導作用[17]。因此，AGEs對周細胞的作用可能是未來研究糖尿病微血管病變的一個重要方向。另外有一項研究發現，無論是在糖尿病實驗組還是未患糖尿病的對照組中，人視網膜上都有糖化氧化分子產物的存在，但在實驗組中，其濃度在人體神經膠質細胞和血管中的濃度都相對于對照組較高[18]。

3.2 糖尿病大血管并發癥

糖尿病大血管病變是指主動脈、冠狀動脈、腎動脈等的粥樣硬化，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者人群中動脈粥樣硬化癥的患病率較高，病情進展也較快，最終常導致冠心病和下肢壞疽等疾病的發生。動脈粥樣硬化是由于斑塊積聚導致的動脈慢性炎癥性“硬化”，其病理基礎是脂質代謝障礙。已經發現AGEs在動脈粥樣硬化的斑塊形成中發揮著重要的作用，而且其作用在糖尿病腎病患者中表現得尤為明顯。AGEs聚集在血管壁上，改變基質蛋白的性質，導致機體血管硬度增加[19-21]。目前研究證實AGEs可通過修飾脂蛋白、作用于細胞外基質或受體介導途徑等機制導致動脈粥樣硬化的形成。血液循環中，脂蛋白被AGEs修飾后清除延遲，并增加炎癥細胞攝取脂蛋白的含量，減少肝細胞清除低密度脂蛋白的能力，從而促進動脈粥樣硬化的形成[22]。糖尿病患者中AGEs激活引起亞臨床炎癥狀態，伴隨組胺及緩激肽水平增高，導致血管通透性增加，誘發動脈粥樣硬化[23]。除此之外，AGEs與其受體結合也是導致糖尿病大血管病變的一個重要機制，在能與AGEs結合的受體中，RAGE扮演著最重要的角色。當細胞處于炎癥及糖尿病環境中時，AGEs與巨噬細胞表面的RAGE相互作用可持續激活與炎癥機制有關的許多細胞內信號轉導通路[24]。隨著對RAGE研究的深入，AGE-RAGE系統將成為防治糖尿病及其并發癥的分子靶點。

4 改善體內AGEs水平的策略

4.1 減少膳食攝入的AGEs水平

與正常人相比，糖尿病患者本身體內屬于高糖環境，更有利于內源性AGEs的形成，且由于并發癥會損害腎臟功能，導致體內聚集的AGEs不能及時被清除，所以，糖尿病患者更應該通過限制膳食AGEs的攝入量，以確保體內聚集的AGEs含量不至于過高。

羥甲基賴氨酸(CML)是AGEs最常見的一種存在形式，有研究測定了超過500種食物及其在烹飪過程中產生的CML的水平，從而構建成大型CML含量的數據庫，可以利用該數據庫來評估每日膳食攝入的AGEs含量，同時可以利用其來指導每日攝入含AGEs的膳食結構[25]。從該膳食AGEs數據庫來看，富含蛋白質及脂質的食物，尤其是動物性食物，在高溫、缺少水分的加工過程中，如燒烤、油炸、煎炸等烹調方式下，容易產生更多的AGEs；相反，低脂、富含碳水化合物的食物AGEs含量較少。糖尿病患者應該增加攝入魚類、豆類、低脂牛奶及其制品、蔬菜類、水果類、全谷物食品，減少攝入固體脂肪、肥肉、全脂牛奶及其制品以及深加工的食物[26]。同樣值得重視的是對食物進行加工處理的方式，改善食品的加工工藝條件，如在對食物進行烹調的過程中，應該盡量選擇低溫、短時間的加工方式(水煮、蒸、燉等)來替代高溫、長時間的加工方式(煎、炸、炒、燒烤等)，除此之外，烹飪之前在食材中加入酸性調味汁浸泡，比如檸檬汁或者醋，都可以有效地降低AGEs生成的含量。

4.2 AGEs形成抑制劑

目前關于AGEs形成抑制劑的研究越來越多且更加深入，已經得到較明確闡述的AGEs形成抑制劑包括氨基胍和吡哆胺。

4.2.1 氨基胍 氨基胍是由美國洛克菲勒大學的A.Cerami教授發現的，其對AGEs的抑制機理為：①與Amadori化合物發生親核加成反應來封閉羰基；②與α-二羰基化合物發生親核加成反應，生成較為穩定的三嗪類六元環化合物來封閉羰基[27]。

4.2.2 吡哆胺 吡哆胺是維生素B6的一種天然成分，其作為AGEs形成抑制劑首先被Hudson發現[28]。與氨基胍類似，吡哆胺作為一種親核試劑能捕獲美拉德反應中產生的活性羰基并將其環化，從而生成較為穩定的含呱嗪環的五元環加合物[29]。與氨基胍不同的是，吡哆胺的抑制作用主要表現在Amadori生成后，氨基胍的作用則主要表現在Amadori生成前[30]。

4.3 體育鍛煉

體育鍛煉能促進機體進行有益的新陳代謝。許多研究已經證明，在心腦血管疾病的二級預防中，運動比藥物更有幫助，而且相對于藥物來說，運動是性價比很高的“投資”[31-32]。另外，也有研究表明，通過體育鍛煉可以有效地降低體內AGEs水平，Goon等研究了練習太極拳對體內AGEs形成的影響，結果顯示，練習太極拳組的健康常年人體內的AGEs和丙二醛含量均有所降低[33]。Yoshikawa等研究慢走對體內AGEs形成的影響，結果顯示實驗組體內CML水平明顯比對照組低[34]。

5 結論

越來越多的研究證明，AGEs參與了多種慢性病及衰老的病理過程。在食物及對其烹飪的過程中，發現AGEs的形成受多種因素的影響，機體血液及組織中增加的AGEs可以作為促氧化和促炎癥因子，導致氧化分子和炎癥因子的釋放增加，繼而導致機體的細胞、組織和器官受到損害，最終導致機體老化加快，同時導致一系列慢性病的發生風險增高。2010年中國慢性病及其危險因素監測報告顯示，我國18歲及以上成人的糖尿病患病率高達11.6%，并且糖尿病前期人群比例高達50.1%[35]，且糖尿病的并發癥往往較為嚴重，針對AGEs的研究無疑是為糖尿病及其并發癥的防治提供了新的思路和對策。◇

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(責任編輯 李婷婷)

Advanced Glycation End Products and Diabetic Vascular Complications

ZHANG Li，REN Jin-li，ZHANG Zhao-feng

(Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Peking University Health Science Center/Beijing’s Key Laboratory of Food Safety Toxicology Research and Evaluation，Beijing 100191，China)

Advanced glycation end products (AGEs)are a heterogenous group of molecules generated through non-enzymatic glycation and oxidation of proteins，lipids and nucleic acids. The direct modification of proteins，lipids，nucleic acids of AGEs or the interaction of AGEs with their receptor elicit oxidative stress generation and as a result evokes proliferative，inflammatory，thrombotic and fibrotic reactions in a variety of cells，which can accelerate the aging of the human body or lead to a variety of chronic diseases. Here is to make a review of the molecular mechanism of AGEs as well as the role of AGEs in diabetic vascular complications.

advanced glycation end product；diabetic vascular complication；research progress

國家自然科學基金項目(項目編號：81472970)。

張 黎(1994— )，女，在讀碩士研究生，研究方向：營養與慢性病。

張召鋒(1978— )，男，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：營養與慢性病。