難治性胃食管反流病的識別與治療進展

白 研，白文元

(1.河北醫科大學第三醫院 腫瘤科， 河北 石家莊 050051；2.河北醫科大學第二醫院 消化內科， 河北 石家莊 050000)

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·專題·

難治性胃食管反流病的識別與治療進展

白 研1，白文元2

(1.河北醫科大學第三醫院 腫瘤科， 河北 石家莊 050051；2.河北醫科大學第二醫院 消化內科， 河北 石家莊 050000)

難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)是指標準劑量質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療 8 周，反流癥狀仍無緩解的胃食管反流病(gastroesophageal refluxdisease，GERD)。RGERD癥狀特點是接受標準PPI治療后，仍持續存在嚴重而頻繁的反流癥狀。研究發現，RGERD占GERD的10%～40%，而RGERD中50%是功能性燒心，這部分患者是PPI治療失敗的主要來源，RGERD常有非酸反流存在。在每日2次PPI治療失敗的GERD患者中，非酸反流與癥狀的相關性遠遠高于酸反流。RGERD的機制概括為兩大方面：PPI治療失敗和PPI抵抗。對于RGERD的診治目前有亞太共識，但無任何一種藥物可以解決PPI治療的失敗，需要具體分析每一位RGERD患者病因，采取個體化合理治療措施。

胃食管反流；質子泵抑制劑；共識

白文元，河北醫科大學第二醫院消化內科教授， Members of Asian Barrett's Esophagus Consortium、中華醫學會消化病學分會常委、中國醫師協會消化醫師分會常委、海峽兩岸醫藥衛生交流協會消化病學專家委員會常委；中華醫學獎評審委員會和國家重點臨床專科評審委員；河北省醫學會消化病學分會前任主委、河北省醫師協會消化醫師分會主委、河北省中西醫結合學會消化專業委員會主委、河北省中西醫結合學會常務理事、中國醫師協會中西醫結合醫師分會副主任委員、中國中醫藥研究促進會消化整合醫學分會副會長、中國健康促進基金會消化病防治專項基金會專家、中國中西醫結合學會消化專業委員會委員、石家莊市醫學會副會長、石家莊市醫學會消化專業委員會主委。河北省科技成果鑒定委員會專家、河北省醫療事故鑒定委員會專家等。中華消化雜志、中華消化內鏡雜志、中華胰腺病雜志、GUT中文版、內科急危重癥雜志、胃腸病和肝病學雜志、胃腸病學雜志、臨床肝膽雜志、臨床內科雜志等編委。

隨著我國城鄉居民生活方式的改變，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)在我國的發病率呈上升趨勢。多數酸反流所致的GERD癥狀應用常規質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療即可達到有效的控制，但是近年來臨床上也發現約有10%～40%的患者采用標準劑量PPI治療8周后仍無效或癥狀不能完全緩解[1]，因此，有學者提出了難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)的概念，此類患者的共同特點是對PPI治療效果不佳[2-4]。RGERD是當前消化內科門診中最為常見的治療難題之一，近年來，眾多研究學者運用多種治療方法來治療該病，但均未取得突出療效[5-6]，那么，我們在臨床上如何正確識別RGERD與合理治療呢？現將近年來此領域的研究進展介紹供參考。

1 RGERD定義和病因機制

2016亞太共識指出，在常規 PPI 劑量治療至少 8 周反流癥狀仍無緩解的 GERD 可以定義為對 PPI 耐受的GERD。在亞洲非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)患者中對 PPI 耐受的情況更為常見。RGERD的癥狀會影響到患者的生活質量，包括睡眠和工作[1]。RGERD的主要因素為非酸或弱酸反流。我國近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素為抑酸不充分和非酸反流，其次為功能性燒心[3]。當反流導致食管內pH值<4或反流發生時食管內pH值<4，稱為酸反流；如果當反流使食管內pH值下降>1，但食管內pH 值仍>4則為弱酸反流；當反流導致食管內pH值上升至>7時為堿反流。堿反流多因十二指腸-胃-食管反流所致，反流物主要由膽汁組成。需要引起注意的是，弱酸反流與堿反流并非同一概念，有研究發現，僅10%～15%弱酸反流的反流物中含有膽汁。因反流物pH值受PPI的影響，因此目前尚無RGERD中非酸和(或)弱酸反流發生率的結論性數據。有多中心研究表明，在每日2次PPI治療無效的患者中，18%存在病理性酸反流，41%存在弱酸和(或)非酸反流(僅食管阻抗異常)[7]。雖然酸反流是導致GERD癥狀的主要因素，但是pH聯合膽汁反流監測結果表明，在PPI治療失敗的患者中，約2/3患者的癥狀為非酸反流或膽汁反流所致。

銀監會的相關規定中并沒有明確從事理財業務的商業銀行的主體資格，實踐中，各個商業銀行、信用社及其分支機構都從事理財產品的設計和銷售，而實際上有些銀行缺乏專業的理財產品銷售人員，有些理財產品超出了其承擔能力和風險控制。銀監會可以出臺關于不同類別理財產品發行和銷售的具體標準，符合相應標準要求的方可頒發對應的理財產品經營許可證。

4)王利溥[16]在研究地形對氣溫和降水的影響時指出:大氣水汽含量隨海拔增加而減少、地形起伏造成的局地環流能促進上升運動和地形對氣流的動力抬升作用對降水影響顯著;地形對氣溫的影響主要體現在地形對輻射分布和對氣流方向、速度的改變。關于山地地形風的分布特點,傅抱璞[17]指出,在起伏地形中,由于受局地環流和地形障礙的影響,即使在非常鄰近的地方,其風向也可以很不相同。因此,為了能夠進一步探討地形對氣溫、降水和風速等要素的影響,更加精細、更多樣的地形特征信息的應用顯得愈發重要,這將在今后的研究中做深入探討。

食管pH監測是評價RGERD的重要方法。評價RGERD患者時，建議在使用PPI時行pH監測，可以反映患者癥狀是否因抑酸不足所致，或癥狀是否因酸反流所致。對于RGERD患者采用每日2次PPI治療時，pH監測結果陰性者，往往提示癥狀與酸反流無關，此外對癥狀-反流關系進行分析，也有助于排除食管酸敏感。需要注意的是，傳統pH監測是將pH電極置于食管下括約肌近端5 cm 處，以避免電極在吞咽時滑入胃內。近年來研究結果提示，部分GERD 患者鱗柱狀上皮交界處也可有酸暴露(短段反流)，導致傳統pH 檢測無法檢出，可能是RGERD無法被發現的原因[8]。

2016亞太共識建議RGERD癥狀診斷可能性[1]見表1。

引起RGERD 發生的主要誘因包括：①無法有效抑制胃酸分泌；②持續性弱酸(或非酸性)反流的存在；③非 GERD 影響因素的存在(如胃腸動力問題、嗜酸性粒細胞性食管炎、功能性燒心、與腸易激惹綜合征癥狀的重疊等)；④內臟高敏感性[1]。

2 RGERD患者食管pH監測和動力學特點

非酸和(或)弱酸反流導致GERD癥狀的可能機制：①反流物對食管擴張作用增強。食管阻抗研究發現，弱酸和(或)混合反流常合并氣體反流，后者可增加反流物體積，增強食管擴張作用，該類反流物常可到達近端食管，近端食管的敏感性高于遠端食管，導致患者易出現癥狀。②反流物對食管黏膜的損傷。許多弱酸反流患者反流頻率并無增加，提示患者的癥狀可能與食管對反流物的敏感性增高有關。動物實驗表明，食管內灌注含膽汁的弱酸溶液可顯著增加黏膜通透性，增加上皮間隙，人體內灌注相同溶液可引起胃灼熱癥狀，上皮間隙增寬是GERD患者食管敏感性增高的重要機制[8]。

目前研究證實，RGERD患者食管高動力異常的檢出率為16.48%。推測反流物刺激食管黏膜，食管代償性蠕動增強、增快，導致繼發痙攣性、快速蠕動可能是GERD患者發生高動力異常的原因。而本組非反流燒心患者食管高動力異常的檢出率高達31.11%，該組患者并不存在異常反流這一因素，食管高動力異常在這些患者中可能呈原發性。由于食管高動力障礙本身存在燒心、胸痛等癥狀，在缺乏食管測壓結果的情況下，也可能被誤判為功能性燒心。因此在診斷功能性燒心時，食管壓力測定是非常有必要的檢查手段[9]。

除酰胺外，脂肪酸（或甘油酯）與乙二胺等還可以在氧化鋁的催化下高溫進一步脫水環化生成咪唑啉[11]化合物，如：

RGERD患者中食管動力異常的比例較高，其中GERD組患者(包括反流性食管炎、NERD酸及NERD弱酸反流患者)以食管下括約肌功能減弱、食管體部運動減弱為突出特點；非反流相關燒心患者中除了包含一部分功能性燒心患者外，尚存在較多的食管高動力障礙患者。因此， 對RGERD患者，除了進行反流事件的監測外，有必要進行食管動力功能的分析，并予以相應的治療[9]。

倍豐農業集團擁有雄厚的資金實力、扎實的渠道網絡、良好的市場口碑。鹽湖工業股份則擁有得天獨厚的資源和強大的產品供給能力。兩者合作歷史深遠且不斷深化，倍豐鹽湖科技的成立是繼山東倍豐參股遼寧北方鹽湖實業有限公司后的又一次深度合作。

食管電阻抗檢測不受反流物pH值影響，多項大樣本多中心24小時阻抗+pH監測研究證實，RGERD患者中僅10%～20%存在酸反流，近40%的患者為非酸反流，提示24小時阻抗+pH監測可證實約2/3的RGERD患者存在病理性反流。因此，目前認為24小時阻抗+pH 監測可以發現絕大多數反流事件并鑒別出酸、弱酸和弱堿反流，對RGERD的診斷和指導治療有重要意義，同時還可以分析患者癥狀-反流間的關系，有助于與功能性燒心鑒別。

以施工企業為例，這類企業的項目環節比較復雜，周期長，資金投入大，所以根據這類企業的自身管理需求，就應該采用精細化管理模式，制定精細化的管理制度。具體來說，可以從成本預算和成本控制入手，精細化的企業的管理經濟管理。例如，企業管理人員可以先對施工前期、施工過程中和施工后續的環節進行預算估計，結合具體項目人力、物力、施工材料及施工技術等實際情況將預算資金整理出來，并制定相應的施工管理制度。然后在接下來的項目實施中，以施工管理制度為標準，加強材料管理與人員技術的管理，以成本預算為核心把施工的各項成本控制在合理范圍之內。

3 RGERD識別與診斷

RGERD患者抑酸治療不充分，包括PPI劑量不足、患者依從性差和夜間酸突破等。有部分器質性和功能性疾病的臨床癥狀與GERD相似，如賁門失弛緩癥患者因食物咽下障礙，食物滯留于食管內發酵，也可導致燒心癥狀；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒細胞浸潤食管壁可出現胸痛癥狀，不過在亞洲地區，嗜酸性食管炎并不是引起RGERD的常見病因；功能性燒心患者因內臟感覺過敏也可引起燒心癥狀；這些癥狀的發生與酸反流無關，PPI治療往往無效。此外，某些繼發性因素，如自身免疫病(如系統性硬化癥)、藥物(如NSAID)等也可導致GERD的發生和PPI療效不佳[8]。

表1 RGERD病因分析與癥狀診斷

對于RGERD需要進一步做哪些檢查？在確定了是否存在服藥依從性的影響后，可以進行進一步的檢查以更好的了解相關的病理生理學機制，包括上消化道內鏡檢查(必要時可聯合放大內鏡、染色內鏡以及NBI內鏡)、24小時食管動態pH檢查以及食管內壓力測定，為制定RGERD治療方案提供依據。

食管膽紅素監測使用Bilitec檢測可以了解反流物中的膽紅素含量，Barrett食管患者膽紅素增高尤為明顯，雖然多數膽汁反流與酸反流同時發生，酸比膽汁更易誘發癥狀，但是也有研究表明，部分PPI治療無效患者癥狀與膽汁反流有關，巴氯芬可顯著降低十二指腸-胃-食管反流，減少反流物膽紅素含量，緩解癥狀。

4 RGERD治療進展

RGERD治療的主要方法包括生活方式的調整、藥物、手術和內鏡治療等。RGERD的管理路徑[1]見圖1。

改善生活方式對于治療RGERD可能有幫助。對于超重或肥胖的患者，控制體質量有助于癥狀改善，但此項數據仍缺乏長期隨訪資料的支持。對于RGERD癥狀持續的患者而言，PPI 仍是治療基礎。可以考慮增加 PPI 的劑量或者更換另一種 PPI 治療。也可以考慮使用 PPI 聯合 H2 受體拮抗劑(H2RA)或海藻酸鹽進行治療。對于藥物治療失敗的RGERD患者，手術治療是一種可以選擇的治療方式，可以根據當地醫療條件和胃腸外科專家術者的經驗和水平，考慮選擇腹腔鏡下胃底折疊術進行治療[1，10-20]。

圖1 RGERD的管理路徑

對于功能性燒心如何治療？可以使用包括三環類抗抑郁藥和選擇性 5 羥色胺再攝取抑制劑在內的抗抑郁藥物進行治療，但治療效果在人群中并不一致，需要因人而異個體化治療。

對于存在食管外癥狀的患者，且使用 PPI 治療無效的GERD患者，應當在進行內鏡或功能性檢查前優先進行非GERD因素的病因檢查[1，10-20]。

對于個體患者，標準劑量PPI治療后，部分患者癥狀未緩解，可能與非酸反流有關，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其應用。巴氯芬能降低下食管括約肌一過性松弛的次數，但其不良反應亦限制了臨床應用。傳統的外科手術，要求苛刻且不良反應多，推廣不多。內鏡治療彌補了外科手術的弊端，但技術上缺乏統一規范，療效尚不肯定。膈肌生物反饋、胃電起搏、心理干預、中醫針灸，均可減少GERD患者對PPI的依賴，簡便易行且療效較好，或將成為RGERD綜合治療的新熱點[15]。

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Advances in identification and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease

Bai Yan1， Bai Wenyuan2

1.Department of Gastroenterology， the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051， China; 2. Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China

Bai Wenyuan， Email: wenyuanbai@medmail.com.cn

Refractory gastroesophageal reflux disease (RGERD) refers to the use of the standard dose of proton pump inhibitor (PPI) for eight weeks， reflux symptoms still remain no remission of gastroesophageal reflux disease. Symptoms of RGERD are characterized by persistent severe and frequent regurgitation after treatment with standard PPI. RGERD accounts for 10%-40% of GERD， while 50% of RGERD is functional heartburn， which is the main source of PPI failure. RGERD is often associated with non-acid reflux. In patients with GERD who failed twice daily PPI therapy， the association of nonacid reflux with symptoms was much higher than that of acid reflux. The mechanism of RGERD is summarized as two aspects: PPI treatment failure and PPI resistance. RGERD diagnosis and treatment of the current Asia-Pacific consensus indicates that none of the drugs can solve the failure of PPI treatment， a specific analysis of each RGERD etiology is necessary so as to take individual and reasonable treatment.

gastroesophageal reflux; proton pump inhibitors; consensus

白文元，Email：wenyuanbai@medmail.com.cn

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0009-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.003

2016-12-21 編輯:王秋紅