西那卡塞治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的研究進展

王 琦，艾常虹，商慶輝（1.呼倫貝爾市人民醫院臨床藥學部，內蒙古呼倫貝爾 021000；2.內蒙古民族大學呼倫貝爾醫學院，內蒙古呼倫貝爾 021000；.呼倫貝爾市中蒙醫院藥劑科，內蒙古呼倫貝爾 021000）

西那卡塞治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的研究進展

王 琦1，2＊，艾常虹3，商慶輝1，2#（1.呼倫貝爾市人民醫院臨床藥學部，內蒙古呼倫貝爾 021000；2.內蒙古民族大學呼倫貝爾醫學院，內蒙古呼倫貝爾 021000；3.呼倫貝爾市中蒙醫院藥劑科，內蒙古呼倫貝爾 021000）

目的：了解西那卡塞治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）的臨床研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就西那卡塞對血管鈣化的影響、致心血管事件和死亡事件的研究進行歸納和總結，并對西那卡塞潛在的生存獲益機制進行分析。結果：西那卡塞可降低SHPT患者甲狀旁腺激素水平，提高其對礦物質和骨代謝的控制力。盡管初期的研究結果尚無定論，但以ADVANCE和EVOLVE為代表的多項隨機對照試驗結果均提示西那卡塞對延緩心血管鈣化進程、降低心血管事件發生率、降低死亡率和降低骨折風險等方面均有潛在作用。這些陽性的研究成果與西那卡塞對骨代謝和血管鈣化的有益效應數據具有一致性，為西那卡塞的潛在生存獲益作用提供了支持。結論：現有研究結果仍缺乏決定性的證據，仍需進一步驗證西那卡塞對慢性腎臟病所致SHPT患者臨床結局的有利作用。

西那卡塞；繼發性甲狀旁腺功能亢進癥；慢性腎??；血液透析；擬鈣劑；血管鈣化

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.39

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）是終末期腎病患者常見的并發癥，主要表現為甲狀旁腺激素（PTH）的過度合成和甲狀旁腺增生。SHPT引起的礦物質代謝紊亂會導致軟組織損傷和血管鈣化，從而顯著增加患者死亡和出現心血管疾病的風險。維生素D受體激動劑（VDRAs）是治療終末期腎病患者SHPT的主要藥物，可減少甲狀旁腺中鈣敏感受體和維生素D受體的表達，但VDRAs可促進腸道中鈣和磷的吸收，故其在合并礦物質代謝紊亂的SHPT患者中使用受限。西那卡塞是治療SHPT的新型藥物，是目前唯一被美國FDA批準用于臨床的擬鈣劑，可變構調節甲狀旁腺的鈣敏感受體，提高機體對細胞外鈣離子的敏感性，減少PTH的合成和分泌。與VDRAs相比，西那卡塞在有效降低SHPT重癥患者PTH水平的同時，還可有效降低血鈣和血磷水平。西那卡塞是否會改善SHPT患者的臨床結局已成為當前該領域的一大研究熱點。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，就西那卡塞對SHPT患者血管鈣化的影響、致心血管事件和死亡事件的研究進行歸納和總結，并對西那卡塞潛在的生存獲益機制進行淺析，以期為其臨床使用提供依據。

1 西那卡塞對血管鈣化的影響

血管鈣化現象在終末期腎病患者中普遍存在，礦物質代謝障礙被認為是血管鈣化的主要決定因素[1-2]。ADVANCE研究納入360例接受透析的慢性腎病合并SHPT患者，試驗組患者給予西那卡塞聯用小劑量維生素D，對照組患者僅給予維生素D，旨在探討加用西那卡塞的治療方案在延緩血管鈣化進展中是否可以更好地控制PTH升高，同時降低血鈣和血磷水平[3]。該研究最初的分析以冠狀動脈鈣化積分法進行評分，結果表明兩組患者的評分差異并無統計學意義；但當采用Volume評分法時，試驗組患者的冠狀動脈鈣化評分明顯小于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）[3]。隨著納入樣本量的增加，該研究后續的數據分析顯示，上述2種評分方法均表明試驗組患者的冠狀動脈鈣化評分增長幅度和主動脈瓣膜鈣化程度均較對照組小/輕，可見西那卡塞聯用小劑量維生素D可減輕SHPT透析患者的血管和心瓣膜鈣化程度[4]。

增多的鈣磷聚集物是發生血管鈣化的誘因[5]。西那卡塞可降低鈣磷聚集物水平，同時降低PTH水平，因此西那卡塞對礦物質代謝的作用可能是其減弱血管鈣化的作用機制。Hamano T等[6]的研究采用由磷酸鈣和胎球蛋白A組成的復合物作為評價要素，結果顯示應用西那卡塞治療可降低SHPT患者的骨外鈣化壓力。另外，西那卡塞直接作用于血管壁，其作為擬鈣劑可阻止血管平滑肌細胞的礦化，作用機制可能是通過向上調節基質-Gla蛋白，向下調節骨形態生成蛋白2，同時減少Ⅰ型膠原的分泌作用來介導的[7-11]。擬鈣劑通過向上調節鈣敏感受體在血管細胞中的表達，從而增強鈣敏感受體對血管鈣化的保護效應。因此，西那卡塞可能直接或間接通過改善礦物質代謝來阻止血管鈣化的發生。

2 西那卡塞致心血管不良事件和死亡事件

Cunningham J等[12]的研究通過對隨機對照試驗進行Meta分析，率先驗證了西那卡塞對SHPT患者心血管不良反應發生率和病死率的影響。該研究整合了4項設計方法類似的隨機對照試驗的臨床數據（n＝1 184），結果表明給予西那卡塞治療SHPT可顯著降低患者因發生心血管事件而住院的風險，其風險比（HR）為0.61[95%置信區間（CI）：0.45～1.45]，但不能顯著降低全因死亡率（HR＝0.81，95%CI：0.43～0.86）。

Block GA等[13]進行的觀察性研究共納入19 186例給予西那卡塞治療的維持血液透析的SHPT患者，其中包含以靜脈注射維生素D作為替代治療的SHPT患者，研究者將患者的數據整合于美國腎臟數據庫系統（USRDS），并確定全因死亡率和心血管事件的死亡率。研究結果顯示，西那卡塞的使用可顯著降低患者的全因死亡率（HR＝0.74，95%CI：0.67～0.83）和心血管死亡率（HR＝0.76，95%CI：0.66～0.86）；研究還發現，SHPT的程度越嚴重，給予西那卡塞的生存獲益越顯著。然而，上述有研究前景的發現只能作為觀察性的研究結果，缺乏實質性證據的進一步證實。

EVOLVE試驗的開展旨在證實西那卡塞具有降低伴有SHPT的血液透析患者的死亡和心血管事件風險的作用[14]。該試驗納入來自22個國家共3 883例SHPT患者為期64個月的隨訪數據，結果表明，初期的臨床終點是各種因素所致死亡或非致死性心血管事件（包括心肌梗死、不穩定型心絞痛、心力衰竭和周圍性血管疾病等）。初期的分析建立在意向性治療（ITT）的基礎上，得出的結論是西那卡塞對初期臨床終點的有利作用并不顯著（HR＝0.93，95%CI：0.85～1.02）。進一步的分析發現，該試驗過程中的幾項重要因素是導致研究結果與預期不一致的根本原因：（1）盡管患者是隨機挑選的，但其年齡存在1歲左右的差異，年齡是死亡和心血管事件最重要的影響因素之一，因此年齡差異可能影響了研究結果。（2）患者治療過程中改變治療方案使該試驗統計分析變得復雜。研究者在患者停止用藥6個月后對數據進行檢查，保證數據符合試驗設計要求的基礎上進行分析，結果表明西那卡塞組患者可顯著降低早期的臨床終點事件發生率（HR＝0.85，95%CI：0.76～0.95）及死亡率（HR＝0.83，95%CI：0.73～0.96）。（3）給予西那卡塞可顯著減少甲狀旁腺切除術的實施比例（HR＝0.44，95%CI：0.36～0.54），但由于對照組患者實施甲狀旁腺切除術的例數多于試驗組，而手術可使SHPT癥狀得到有效控制，最終導致西那卡塞的治療作用評估結果發生偏倚。研究者對實施甲狀旁腺切除術后的患者數據進行修正并按照試驗初始方案進行分析，結果顯示初期臨床終點的相對危險度（RR）為0.90（95%CI：0.82～0.99），符合試驗設計的預期結果。此外，針對年齡因素的分析顯示，試驗組65歲以上患者中可觀察到初期臨床終點事件的發生風險顯著降低，這也許在一定程度上是由于低齡患者實施甲狀旁腺切除術的概率較高齡患者高3倍導致的[15]。因此，盡管EVOLVE試驗的初期分析結果不理想，但后續的分析結果顯示西那卡塞可顯著降低患者死亡或心血管事件的發生風險。

鑒于西那卡塞對臨床終點影響的證據有限，Palmer SC等[16]的一項Meta分析，納入18項試驗共7 446例SHPT患者，其中超過50%的數據衍生于EVOLVE試驗。結果顯示，西那卡塞對患者的全因死亡率（RR＝0.97，95%CI：0.89～1.05）和心血管事件死亡率（RR＝0.67，95%CI：0.16～2.87）并無顯著影響。同時，研究還發現西那卡塞雖可使患者避免甲狀旁腺切除術和高鈣血癥，卻增加了低鈣血癥和胃腸道不良反應。盡管該項研究對各項試驗的特異性和偏倚性都進行了考量，但仍有不足之處：（1）該研究開展的薈萃分析只包括主要的ITT分析，未考慮附加分析臨床相關結果。（2）該研究數據除了EVOLVE試驗外，其他試驗規模相對較小、持續時間相對較短，并且并非為評價心血管事件的臨床終點而設計；且EVOLVE試驗自身也存在負面結果。（3）與EVOLVE試驗類似，由于西那卡塞可避免甲狀旁腺切除術的實施，從而抵消了西那卡塞降低心血管事件發生率的作用[17]。因此，該項研究的結果仍有待進一步驗證。

3 西那卡塞潛在的生存獲益機制

西那卡塞治療SHPT的生存獲益優勢可能與以下機制有關：（1）西那卡塞對血管鈣化的有利效應。如EVOLVE試驗的ITT分析顯示西那卡塞組患者心衰竭風險明顯降低，可見西那卡塞對血管中層鈣化、動脈硬化和心臟肥大存在潛在影響，而對冠狀動脈疾病、周圍性血管疾病和卒中等動脈粥樣硬化疾病的影響較小[14]。同時，EVOLVE試驗還證實西那卡塞可顯著降低鈣性尿毒癥性小動脈病的發生率[18]。這一發現進一步證實了西那卡塞對血管鈣化的保護作用。（2）西那卡塞能降低患者骨折風險，從而轉化為生存獲益。DOPPS研究顯示透析患者因骨折導致住院或死亡的比例較高，而西那卡塞可防止骨折相關不良事件（例如長期臥床、營養不良和感染等）的發生，從而提高患者生存率[19]。（3）西那卡塞可降低循環纖維母細胞生長因子23（FGF23）的水平[20-22]。FGF23是一種新發現的可誘發左心室肥大的骨源因子，其水平降低即提示左心室肥大的發生率降低[23-24]。

4 結語

綜上所述，西那卡塞可降低SHPT患者的PTH水平，提高其對礦物質和骨代謝的控制力。盡管初期的研究結果還沒定論，但以ADVANCE和EVOLVE為代表的多項隨機對照試驗結果均提示西那卡塞對延緩心血管鈣化進程、降低心血管事件發生率、降低死亡率和降低骨折風險等方面均有潛在作用。這些陽性的研究成果與西那卡塞對骨代謝和血管鈣化的有益效應的數據具有一致性，為西那卡塞的潛在生存獲益作用提供了支持。但是，現有研究結果仍缺乏決定性的證據，仍需進一步驗證西那卡塞對慢性腎臟病所致SHPT患者臨床結局的有利作用。

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（編輯：陶婷婷）

R969；R582+.1

A

1001-0408（2017）23-3310-03

2016-09-16

2017-01-04）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0470-3997654。E-mail：wangqi20160418@126.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0470-3997297。E-mail：shangqh126@163.com