基因多態性與奧氮平臨床療效相關性的研究進展Δ

郭蕊，張晉萍，丁選勝，曹慧，葉小連1，（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京10008；.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 10009）

基因多態性與奧氮平臨床療效相關性的研究進展Δ

郭蕊1，2＊，張晉萍1#，丁選勝2，曹慧2，葉小連1，2（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京210008；2.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009）

目的：了解基因多態性與奧氮平（OLA）臨床療效的相關性，為OLA個體化給藥方案的制訂提供參考。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就OLA代謝酶和作用靶點編碼基因的多態性與其療效相關性的研究進行歸納和總結。結果：參與OLA代謝的各個酶系編碼基因的多態性均可影響藥物在體內的代謝及藥物濃度，從而進一步影響療效，但相關結論仍然存在爭議。這可能因為基因多態性對OLA療效的影響由多個基因或某些基因之間的連鎖平衡所決定，因此代謝酶的基因多態性與OLA臨床療效的關系仍需進一步研究探討。而OLA作用靶點多巴胺受體（DR）基因多態性則影響OLA的應答時間以及體內的催乳素水平，五羥色胺受體（5-HTR）基因多態性與OLA改善精神分裂癥致體質量增加存在相關性。結論：DR、5-HTR相關基因的多態性對OLA臨床療效及不良反應的存在不可忽視的影響。臨床制訂OLA治療方案時需要考慮代謝酶和作用靶點基因多態性對其療效的影響。

基因多態性；奧氮平；代謝酶；作用靶點；多巴胺受體；五羥色胺受體

奧氮平（Olanzapine，OLA）是新型非典型抗精神病藥，對各種精神障礙、精神分裂癥（包括陰性、陽性癥狀）有顯著療效，但其療效和不良反應存在一定的個體差異，產生原因包括遺傳基因多態性和非遺傳因素（年齡、性別和是否吸煙等）[1-2]。遺傳基因多態性是OLA存在個體差異的主要因素之一，而與藥物反應相關的遺傳基因多態性涉及藥物代謝酶和藥物作用靶點等編碼基因的多態性。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就OLA代謝酶和作用靶點編碼基因的多態性與其療效相關性的研究進行歸納和總結，以期為OLA個體化給藥方案的制訂提供參考。

1 代謝酶基因多態性與OLA療效相關性

OLA在體內存在多種代謝途徑，主要通過細胞色素P450（CYP）1A2代謝為 N-去甲基-OLA（DMO），或經CYP2D6代謝為2-羥甲基-OLA，或經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）系統代謝為OLA-10-NG；次要通過肝黃素單氧化酶3（FMO3）代謝為N-氧化-OLA和其他代謝產物[3]。在尿液及糞便提取物中，這些代謝產物的構成比分別為21.5%～25.3%、18.2%、14.6%、5.7%，其活性均顯著低于OLA[3]。研究表明，這些酶系編碼基因的多態性影響半代謝酶結構，改變酶活性，使OLA在體內血藥濃度產生個體差異，并影響OLA療效[4]。

1.1 CYP酶系編碼基因的多態性

CYP酶系參與多種藥物在體內的Ⅰ相代謝，是藥物在肝臟生物轉化的主要作用酶。CYP酶系中的CYP1A2、CYP2D6均參與了OLA的體內代謝過程。

1.1.1 CYP1A2基因多態性 CYP1A2有*1C、*1D、*1E、*1F和*1K等5種突變型，與OLA代謝相關的主要為CYP1A2*1D[4-6]和 CYP1A2*1F[5-9]。

CYP1A2*1D（-2467delT）位于CYP1A2基因上游第2 467位，該處核苷酸的等位基因T（胸腺嘧啶）缺失。Czerwensky F等[5]的研究納入98例白種人群精神分裂癥患者，旨在研究CYP1A2*1D與OLA血藥濃度的相關性，結果發現T等位基因缺失的患者OLA血藥濃度/校正劑量（C/D）更高，為3.1 ng/（mL·mg），TT基因型患者為1.6 ng/（mL·mg）。然而，Ghotbi R等[6]的研究并未發現CYP1A2*1D基因型對OLA血藥濃度存在顯著影響。

CYP1A2*1F（734C＞A）位于CYP1A2基因第1個內含子第734位，該處核苷酸的等位基因A（腺嘌呤）替換了C（胞嘧啶），AA基因型攜帶者為快代謝人群，C純合子或雜合子攜帶者為慢代謝人群。目前，已有4項研究[5，7-9]報道了CYP1A2*1F與OLA暴露水平存在相關性，但也有2項研究[6，10]顯示兩者不存在相關性。Czerwensky F等[5]的研究納入98例精神分裂癥患者，通過對CYP1A2*1F基因型檢測發現，AA型患者OLA的C/D更低，為1.44 ng/（mL·mg），而攜帶C純合子和雜合子患者為2.05 ng/（mL·mg）。Laika B等[7]的研究發現，AA型患者的OLA穩態血藥濃度比C純合子或雜合子攜帶者低22%[（101±46）vs.（130±37）ng/mL，P＝0.001]。Skogh E等[8]的研究納入37例精神分裂癥患者，通過對OLA穩態血藥濃度或腦脊液濃度的檢測，發現吸煙且基因型為AA（10例）的患者DMO/OLA值（DMO腦脊液濃度與OLA濃度比值）較AC或CC型患者高（0.58 vs.0.33，P＝0.031），提示吸煙且CYP1A2*1F突變基因可誘導CYP1A2酶，使OLA代謝增加而降低OLA血藥濃度。S?derberg MM等[9]的研究也發現，AA型患者DMO/OLA值高于C純合子或雜合子攜帶者，中位比值分別為0.23和0.13（P＝0.0001）。然而，Nozawa M等[10]和Ghotbi R等[6]并未發現患有精神病的日本人和瑞典人的CYP1A2*1F基因型與OLA血藥濃度存在相關性。

1.1.2 CYP2D6基因多態性 多種代謝途徑的好處就是當同時服用其他藥物時，該藥物有可能是OLA某一代謝酶的抑制劑或誘導劑，這時OLA可通過其他途徑代謝，特別是通過不被誘導及個人習慣（是否吸煙、飲食習慣等）影響而由基因控制的CYP2D6酶[11]。

編碼CYP2D6基因有60多個等位基因、130種基因型，其中各等位基因不同基因型進行組合，形成個體間不同代謝型，分別為慢代謝型（PM）、中等代謝型（IM）、快代謝型（EM）及超代謝型（UM）。Skogh E等[8]的研究納入37例精神分裂癥患者，旨在研究CYP2D6基因型與血清和腦脊液中OLA及DMO濃度之間的關系。結果表明，PM患者所需OLA平均劑量比EM患者低（8.6 vs.12.3 mg，P＝0.024），且PM患者腦脊液中DMO的C/D和DMO/OLA值比EM患者更低（0.05 vs.0.15 ng/mL，P＝0.046；0.2 vs.0.7，P＜0.05）。但是，也有研究指出CYP2D6基因多態性與OLA代謝未見存在顯著相關性[10，12]。此外，OLA引起的體質量增加還與CYP2D6基因型有關，可能的機制是CYP2D6缺陷造成OLA血藥濃度升高，通過中樞和外周神經系統影響患者攝食、代謝及脂肪形成，最終導致體質量增加[13]。Nussbaum LA等[14]的研究納入81例精神分裂癥患者，旨在研究經OLA治療后體質量增加與CYP2D6基因多態性的相關性，結果發現基因型為*1/*4的患者比不攜帶*4基因型的患者體質量指數（BMI）增加更顯著（P＜0.001）。

1.2 UGT酶系編碼基因的多態性

UGT是體內Ⅱ相代謝最重要的酶系之一，屬于糖基轉 移 酶 超 家 族[15]。 近 年 來 ，有 關 UGT1A4*3[6，10，16]和UGT1A4*2[17]多態性與OLA療效的關系研究較多。

UGT1A4*3（142T＞G）位于UGT1A4基因第142位，該處核苷酸的等位基因G（鳥嘌呤）替換了T，導致密碼子由亮氨酸（Leu）轉變為纈氨酸（Val）。Ghotbi R等[6]的研究發現，影響OLA體內血藥濃度的主要因素為UGT1A4*3多態性、性別和吸煙。其中，不攜帶突變基因G的不吸煙女性患者OLA血藥濃度是GT型吸煙男性患者的5.1倍。Haslemo T等[16]的研究發現，在校正吸煙及年齡＞60歲等影響因素后，UGT1A4*3與OLA血藥濃度顯著相關（P＜0.001），GT型患者和GG型患者DMO的C/D分別是TT型患者的1.4倍和2.5倍。但是，也有研究顯示UGT1A4*3多態性與OLA及其甲基化代謝產物的血藥濃度無關[10]。

UGT1A4*2（70C＞A）位于UGT1A4基因編碼區第70位，該處核苷酸的等位基因C被A替換，導致密碼子由脯氨酸（Pro）轉變為蘇氨酸（Thr）。Mao M等[17]的研究納入37例精神分裂癥患者，旨在研究UGT1A4*2與OLA血藥濃度相關性，但并未發現該位點的基因多態性對精神分裂癥患者OLAC/D的影響。

1.3 FMO3酶系編碼基因的多態性

FMO3是在成人肝臟中起重要作用的黃素單氧化酶，其非編碼區-2177G＞C、外顯子7中的21443A＞G（p.E308G）多態性與OLA療效存在相關性[4，17]。Mao M等[17]的研究發現，FMO3非編碼區-2177GG或GC型與-2177CC型患者相比，腦脊液中OLA的C/D濃度更高[（0.52 ± 0.08） vs.（0.17 ± 0.05） ng/mL，P＝0.003]。S?derberg MM等[4]的研究發現，FMO3中21443A＞G基因的突變影響OLA代謝產物的血藥濃度，GG型患者N-氧化-OLA的C/D比AA型或AG型更低，中位濃度分別為0.08～0.19、0.24～0.47、0.24～0.52 nmol/（L·mg），差異有統計學意義（P＜0.001）。

2 作用靶點基因多態性與OLA療效相關性

編碼作用靶點的基因多態性可影響相關受體的表達水平以及受體與藥物的親和力，最終影響藥物療效。OLA與多巴胺受體（DR）、五羥色胺受體（5-HTR）、毒蕈堿受體（尤其是M1）、組胺H1受體以及腎上腺素能α1受體均具有較高的親和力[18]。

2.1 DR基因多態性

DR存在DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5等5種不同亞型。其中，研究較多的與OLA相關的受體亞型為DRD2[19-23]和 DRD3[20，24-25]。

2.1.1 DRD2基因多態性 DRD2是結合多巴胺和抑制腺苷酸環化酶的G蛋白偶聯受體，DRD2基因已成為抗精神病藥療效研究的候選基因[18]。目前，較多研究集中在-241A＞G、-141C Ins/Del、Taq1A基因型與OLA療效的相關性。

-241A＞G位于DRD2基因上游第241位，該處核苷酸的等位基因G替換了A。Lencz T等[19]的研究納入61例美國首發精神分裂癥患者，通過將DRD2基因啟動區作為預測療效的指標，發現GG或AG型患者相比AA型患者，前者達到持續應答時間的比例更高（83%vs.44%，P＜0.004）。

-141C Ins/Del位于DRD2基因上游啟動子區域第141位，該處核苷酸的等位基因插入C或缺失。Lencz T等[19]的研究發現，以連續2次評分無顯著陽性癥狀為持續應答時間時，-141C Ins/Ins型患者中達到持續應答時間的比例較Del型患者更高（69%vs.41%，P＝0.002）。但Vehof J等[20]并未得出與上述研究一致的結果，未發現-141C Ins/Del多態性與OLA治療精神分裂癥患者的療效存在相關性。

Taq1A位于DRD2基因下游10 kb，該處核苷酸的等位基因T替換了C。Alenius M等[21]的研究表明，攜帶突變基因T的精神病患者較CC型發生副作用的風險更高（41.2%vs.20.0%，P＝0.013）。Cabaleiro T等[22]的研究納入63例西班牙裔健康受試者，旨在研究服用OLA后DRD2基因與催乳素水平的相關性，發現TT型或CT型攜帶者的催乳素水平顯著高于野生純合子CC患者[（18.59±10.59）vs.（12.41±9.39）ng/mL，P＝0.024]，提

示T等位基因攜帶者發生高催乳素血癥的風險更高。

2.1.2 DRD3基因多態性 DRD3由6個外顯子和5個內含子組成，被認為是精神分裂癥易感性的重要候選基因，其基因多態性研究多集中在Ser9Gly[23]。

Ser9Gly位于DRD3基因第1外顯子第9密碼子，該處核苷酸的等位基因G替換了A，導致密碼子由絲氨酸（Ser）轉變為甘氨酸（Gly）。Adams DH等[24]的研究發現，Ser9Gly多態性與OLA治療6周后精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分改善存在顯著的相關性（P＝0.021）；進一步分析發現，GG基因型患者的PANSS陽性癥狀評分的減分率比AG和AA型患者更高（P＝0.033）。Vehof J等[20]的研究納入329例非情感性精神障礙患者，發現G基因型攜帶者的臨床療效總評量表（CGI-I）陽性癥狀評分的改善更加明顯（P＝0.034）。Szekeres G等[25]的研究納入120例精神分裂癥患者，以功能大體評定量表（GAF）評分改善20%作為療效評價指標，發現GG型患者中達到該指標的比例顯著高于AG型（65%vs.36%，P＝0.001 8）。

2.2 5-HTR基因多態性

5-HTR 至 少 包 括 5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R、5-HT5R、5-HT6R和5-HT7R等7種類型，其中報道較多的與OLA相關的受體為5-HT2AR[22，26-30]和5-HT2CR[7，31-32]。

2.2.1 5-HT2AR基因多態性 5-HT2AR基因多態性與OLA的療效研究主要集中為His 452Tyr基因型、-1438A＞G基因型和102T＞C基因型等。

His452Tyr位于5-HT2AR基因第3外顯子，該處核苷酸的等位基因T替換了C，導致密碼子由組氨酸（His）轉變為酪氨酸（Tyr）。Blasi G等[26]的研究發現，在使用OLA8周后，以PANSS陰性癥狀評分降低30%為主要終點時，CC型患者達到終點的比例比CT型更高，差異具有統計學意義（52%vs.15%，P＝0.01），提示CC型患者陰性癥狀的改善更顯著。Cabaleiro T等[22]的研究納入63名健康受試者，旨在研究His452Tyr多態性與OLA血藥濃度的相關性，結果發現CC型攜帶者的最大血藥濃度比CT、TT型攜帶者更高[（20.60±11.91）vs.（13.20±8.94）ng/mL，P＝0.007]。Olajossy-Hilkesberger L等[27]的研究還顯示，在使用OLA治療后PANSS陽性癥狀的改善與His452Tyr多態性也具有重要聯系，CT型精神分裂癥患者與CC型患者相比，PANSS陽性癥狀評分更低[（13.5±28.9）vs.（33.5±21.5）分，P＝0.046]，提示CT型患者陽性癥狀改善更顯著。

-1438A＞G位于5-HT2AR基因啟動子區域上游第1 438位，該處核苷酸的等位基因G替換了A。Ellingrod VL等[28]的研究顯示，野生基因型AA組精神分裂癥患者的PANSS陰性癥狀評分減少了45%，而其他基因型組患者只減少了15%，推測AA基因型可能與OLA治療陰性癥狀效果好有關。此外，Melkersson KI等[29]的研究發現，AA、AG型患者與GG型患者相比，C-肽水平更低（P＝0.039）。

102T＞C位于5-HT2AR基因第1外顯子區域第102位，該處核苷酸的等位基因C替換了T。Ellingrod VL等[30]的研究納入41例精神分裂癥患者，通過陰性癥狀評定量表（SANS）評定發現，服用6周OLA后，野生純合子TT基因型與SANS評分減少存在相關性（P＜0.063），且該型患者SANS減分率比其他基因型更高[（46±12）%vs.（20±6）%]。Olajossy-Hilkesberger L等[27]的研究發現，TT或TC型患者的PANSS陰性癥狀評分較CC型更低[（34.1±23.2）vs.（44.3±17.8）分，P＝0.004]。

2.2.2 5-HT2CR基因多態性 5-HT2CR是突觸后膜受體，與OLA相關研究最多的基因是-759C＞T，位于5-HT2CR基因啟動子區域上游第759位，該處核苷酸的等位基因T替換了C。多項研究表明，該基因位點的多態性與OLA的不良反應存在相關性[7，31-32]。Godlewska BR等[31]的研究納入107例精神分裂癥患者，旨在研究服用OLA后引起體質量增加與-759C＞T基因型的相關性，結果發現BMI增加＞10%的TT或CT型患者數量顯著少于野生純合子CC型患者（0 vs.21例，P＝0.002）。Laika B等[7]的研究也有類似發現，突變純合子TT型患者的體質量較治療前增加0.9%，而攜帶C型基因患者增加3.9%（P＝0.011）。劉偉忠等[32]的研究納入181例中國精神分裂癥患者，通過將BMI作為衡量體質量增加程度的標準，結果發現CC基因型患者經OLA治療后體質量增加的程度顯著高于突變型患者[（1.39±1.25）和（0.68±1.58）kg/m2，P＜0.05]。

3 結語

綜上所述，參與OLA代謝的各個酶系編碼基因的多態性均可影響藥物在體內的代謝及藥物濃度，從而進一步影響療效，但相關結論仍然存在爭議。這可能因為基因多態性對OLA療效的影響由多個基因或某些基因之間的連鎖平衡所決定，因此代謝酶的基因多態性與OLA臨床療效的關系仍需進一步研究探討。而OLA作用靶點DR基因多態性則影響OLA的應答時間以及在體內的催乳素水平，5-HTR基因多態性與OLA改善精神分裂癥致體質量增加存在相關性。DR、5-HTR相關基因的多態性對OLA臨床療效及不良反應存在不可忽視的影響。因此，臨床制訂OLA治療方案時需要考慮代謝酶和作用靶點基因多態性對其療效的影響。但是，仍然需要大規模候選基因研究和全基因組關聯研究探索發現更全面、對OLA療效影響更大的基因，為個體化給藥方案的制訂提供更加精準的指導。

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R969.3

A

1001-0408（2017）35-5024-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.35

江蘇省藥學會-Shire生物藥學基金科研項目（No.S201607）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：025-66056666。E-mail：gr199341@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：025-83105660。E-mail：zjp16500@163.com

2017-05-05

2017-08-09）

（編輯：陶婷婷）