埃克替尼聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移臨床觀察

李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫院腫瘤二科 駐馬店 463000

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埃克替尼聯合放療治療非小細胞肺癌腦轉移臨床觀察

李 琦 邢海霞 徐玉繡

河南駐馬店市中心醫院腫瘤二科 駐馬店 463000

目的 探討埃克替尼聯合放療治療非小細胞肺癌(NSLC)腦轉移的療效及安全性。方法 回顧性分析25例NSCLC腦轉移患者的臨床資料，所有患者均口服埃克替尼125 mg，3次/d，直至疾病進展或出現不可耐受不良反應，同時行腦轉移灶放療。結果 25例患者顱內病灶有效率(ORR)28.0%，疾病控制率(DCR)88.0%，全身病灶ORR和DCR分別為40.0%和88.0%。ORR和DCR與年齡、性別、PS評分、病理分型、腦轉移灶數目、ECFR受體突變狀況無關。總體中位無進展生存時間(PFS)為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個月。PFS與EGFR基因突變狀況有關，與臨床病理特征無關。主要不良反應為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級為主。結論 埃克替尼聯放療治療NSCLC腦轉移有一定療效，不良反應可耐受，值得進一步研究。

非小細胞肺癌；腦轉移；埃克替尼；放射治療；表皮生長因子受體

目前，肺癌在全球的發病率和病死率均居惡性腫瘤首位，80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，據統計，10%～20% NSCLC患者發生腦轉移，多數報道伴腦轉移患者預后差，生存時間不超過6個月[1]。埃克替尼片(商品名：凱美納)為我國自主研發的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)，我國進行的埃克替尼Ⅰ期、單中心、開放性研究顯示：埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌與吉非替尼、厄羅替尼療效相當，不良反應較二者輕，有一定優勢。本研究回顧性分析25例NSCLC腦轉移接受埃克替尼全身治療同時聯合腦轉移灶放療患者的臨床資料，以期為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧分析2012-01—2014-06入住駐馬店中心醫院具有完整隨訪資料的NSCLC腦轉移患者25例，采用埃克替尼口服，同時行腦轉移放療。女13例，男12例，中位年齡58歲(40～78歲)。患者一般特征見表1。

1．2 治療方法 埃克替尼125 mg，口服，3次/d，直至病情進展或出現不可耐受的不良反應。同時行腦轉移放療：全腦放療DT 36～40 Gy，1.8～2 Gy/20 f/4 W后縮野補量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2 W。

1．3 療效及不良反應評價 口服埃克替尼后每2個月行全面復查評價療效，對穩定或有效的患者服藥至腫瘤進展或出現不可耐受不良反應。腦轉移放療后4～6周評價療效。根據RECIST1.1標準評價近期療效完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(stable disease，SD)、進展(progressive disease，PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。不良反應按NCICTC3.0標準分0～4級。

1．4 隨訪 采用門診、電話隨訪，末次隨訪時間2015-06。無進展生存時間(PFS)為治療開始至疾病進展或死亡時間。

1．5 統計學分析 采用SPSS 18.0版軟件，計數資料用卡方檢驗，生存分析用Kaplanmeier法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 近期療效及相關因素分析 全身病變的療效為PR 10例，SD 12例，PD 3例；RR為40.0%，DCR為88.0%。顱內病灶療效PR 7例，SD 15例，PD 3例；RR為28.0%，DCR為88%。RR和DCR與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉移數目、埃克替尼治療情況、受體(ECFR)突變狀況無關(P>0.05)。

2．2 PFS及相關因素分析 至隨訪截止日期，全組中PFS為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，EGFR突變型為10.8個月。PFS與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉移數目無關(P>0.05)，與EGFR基因突變狀況有關(P=0.026)。野生型中位PFS為4.3個月(95%CI：2.8～6.1個月)，突變型中位PFS為10.3個月(95%CI：3.2～16.9個月)，差異有統計學意義(P=0.012)。EGFR基因突變狀態未知型中位PFS為5.9個月(95%CI：2.3～9.8個月)，與突變型相比，無統計學意義(P=0.076)。見表2。

表1 25例NSCLC腦轉移患者的一般特征

表2 25例腦轉移患者的預后 (月)

2．3 不良反應 主要不良反應包括皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，1～2級為主，僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應可耐受，不影響治療。不良反應在3周內出現，對癥處理后均可耐受。2例出現一過性肝損害，予保肝治療1周后肝功能恢復正常。腦轉移灶放療不良反應有放療期間腦水腫癥狀一過性加重5例，視損傷，皮膚損傷，但均可耐受，對癥治療后不影響放療。見表3。

表3 埃克替尼聯合放療治療肺癌腦轉移的不良反應 (n)

3 討論

埃克替尼片為我國自主研發的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，埃克替尼在中國臨床上市后的數據顯示對于EGFR基因突變患者RR為54.1%，DCR 93.5%；基因突變未知患者NSCLC RR為34.5%，DCR為79.4%[2]。本研究顯示，全身病變的療效為RR為40.0%，DCR為88.0%，RR和DCR與性別、年齡、PS評分、病理類型、腦轉移數目、埃克替尼治療情況、受體(ECFR)突變狀況無關，與以上報道相符。

吉非替尼和厄洛替尼治療EGFR突變型的NSCLC腦轉移患者的DCR 76%～93%，中位PFS 6.6～11.7個月[3-4]；EGFR突變型NSCLC是靶向藥物的最佳獲益人群，對該類患者靶向藥物能延長肺癌患者的PFS。ICOCEN研究是第一個頭對頭比較埃克替尼與吉非替尼療效的Ⅲ期臨床研究，結果顯示經兩藥療效相近，埃克替尼毒不良反應低于吉非替尼。該研究共入組399例患者，29例EGFR突變患者服用埃克替尼中位PFS 7.8個月[3-4]。本研究顯示，全組PFS為6.6個月(95%CI：4.8～8.4)，突變型中位PFS為10.3個月(95%CI：3.2～16.9個月)，野生型中位PFS為4.3個個月(95%CI：2.8～6.1個月)，差異有統計學意義(P=0.012)，與以往報道基本一致。EGFR基因突變狀態未知型中位PFS為5.9個個月(95%CI：2.3～9.8個月)，與突變型相比，有延長生存期的趨勢(P=0.076)，表明EGFR突變為PFS延長的獲益因素。

以往報道的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(包括吉非替尼、厄洛替尼)聯合放療治療NSCLC腦轉移小樣本回顧性分析顯示，RR在10%～70%，DCR 27%～100%[3，6-8]。研究發現，吉非替尼聯合腦部放療的DCR高于單藥吉替尼，認為與腦部放療打開血腦屏障后，靶向藥物易于透過，增加療效有關[6]。本研究顯示，顱內轉移病灶埃克替尼聯合放療RR為28.0%，DCR為88%，但因樣本量少需進一步臨床驗證。埃克替尼聯合治療NSCLC腦轉移常見不良反應為皮膚干燥、皮疹、腹瀉、乏力，以1～2級為主，與文獻報道一致[9-10]。僅1例為3度皮疹，藥物減量至125 mg/d不良反應可耐受，不影響治療，可見埃克替尼具有較高的完全性。

總之，埃克替尼聯合放療治療NSCLC腦轉移與以往表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼)療效相當，不良反應輕。由于本研究樣本例數偏少且為回顧性分析，尚需大樣本前瞻性對照研究進一步驗證。

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(收稿2016-07-20)

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1673-5110(2016)24-0049-03