納米藥物在青光眼治療中的研究進展

陳 曦，劉美欣（天津市眼科醫院/天津市眼科學與視覺科學重點實驗室/天津市眼科研究所/天津醫科大學眼科臨床學院，天津 300020）

·綜述講座·

納米藥物在青光眼治療中的研究進展

陳 曦＊，劉美欣#（天津市眼科醫院/天津市眼科學與視覺科學重點實驗室/天津市眼科研究所/天津醫科大學眼科臨床學院，天津 300020）

目的：了解納米藥物在青光眼治療中的應用進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，從降眼壓、保護視神經和抗纖維化等作用方面對治療青光眼的納米藥物的研究進行歸納和總結。結果與結論：納米藥物有角結膜透過率高、眼表作用時間長、長期緩釋和靶向性好等優點，可有效解決青光眼藥物治療中的眼后節靶向給藥和蛋白類藥物長效釋放等難題，并減少防腐劑造成的眼表毒性。在保護視神經方面，納米藥物可以為基因或蛋白類藥物提供高效載體，實現細胞靶向的緩控釋給藥。對于青光眼術后的抗纖維化治療，納米藥物可顯著降低藥物的毒副作用，有效減少并發癥的發生。以納米藥物為載體的青光眼基因治療相對于病毒載體有著更好的安全性和有效性，展現出良好的應用前景。

納米藥物；青光眼；降眼壓；視神經保護；抗纖維化；基因治療

青光眼是指眼內壓間斷或持續升高的一種眼病，是僅次于白內障的三大致盲性眼病之一，全球發病率為1%，45歲以上人群的發病率為2%，以亞洲和非洲為高發病區[1]。青光眼的治療存在藥物生物利用度低和患者依從性差兩大難題，且長期用藥防腐劑會造成眼表毒性。納米藥物具有靶向性、緩控釋和跨生物膜給藥等特征，在青光眼的治療中具有提高藥物在眼部的生物利用度、提高患者依從性和降低眼表損傷等優勢。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就納米藥物在青光眼治療中的研究進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1 青光眼的病理表現和治療

青光眼患者的眼內壓間斷或持續升高，房水循環動態平衡遭受破壞，引起視神經萎縮和視野缺損，其病理表現為視網膜神經節細胞（RGCs）凋亡和軸突的慢性進行性退變[2-3]。

青光眼引起的視功能損傷是不可逆的，其治療方法包括手術（濾過性手術和虹膜切除術）和終身性使用降眼壓藥。眼部給藥的途徑包括局部給藥、眼周給藥、玻璃體內注射和脈絡膜上腔給藥。其中，眼周給藥又分為結膜下、球周、球后和眼球筋膜鞘下給藥，較玻璃體內注射的給藥方式降低了眼內炎癥、眼壓增高和視網膜損傷的風險，但生物利用度較低；脈絡膜上腔給藥主要用于治療眼后節疾病[4]。青光眼的藥物治療以局部給藥為主，傳統的滴眼液局部給藥后，患者眨眼和流淚等反射機制使藥液從結膜囊溢出，且角膜上皮細胞、血-房水和血-視網膜等生理屏障的存在，使得不到10%的藥物被吸收，約1%進入房水，生物利用度低于5%[5]。另外，超過30%的青光眼患者不能完全遵從醫囑，90%以上的患者存在用藥錯誤[6]。因此，青光眼藥物治療過程中，提高眼部給藥的生物利用度和患者用藥依從性是亟待解決的問題。

2 治療青光眼的納米藥物

納米藥物是指應用納米技術將原料藥直接加工成納米級別或以納米級高分子材料承載，進而實現獨特的藥物傳遞的新型藥物。納米藥物的發展分為3個階段：（1）初始階段通過降低藥物粒徑或提高分散程度，使其表觀溶解度、比表面積、表面反應活性和油水分配系數等特征發生改變，進而改善藥物吸收；（2）納米藥物以特定器官或部位為目標實現靶向給藥，延長藥物的局部滯留時間，避免對健康組織的損傷，減輕或消除毒副作用；（3）納米藥物通過使用多糖、抗體或核酸等修飾載體，實現作用于特定細胞、細胞器和蛋白的功能，在細胞分子水平進行靶向治療[7]。治療青光眼的納米藥物包括脂質體/類脂質體、納米乳、納米粒、納米晶體和樹狀大分子等劑型[8]，主要發揮3種作用：（1）控制眼壓、預防青光眼或緩解病程進展的降眼壓作用；（2）作用于眼后節、營養視神經、延緩RGCs凋亡的保護視神經作用；（3）抑制青光眼濾過術后濾過泡瘢痕化的抗纖維化作用。

2.1 降眼壓的納米藥物

2.1.1 脂質體和類脂質體 脂質體是將藥物包封于雙分子結構的單層或多層磷脂分子內形成的內部為水相的閉合微型囊泡，承載親水性或脂溶性藥物；其對所傳遞的藥物分子或核酸起到保護作用，增加穩定性，其外脂質層可抵御免疫識別并促進細胞膜的透過，經配基修飾后可產生特定的體內行為[9]。脂質體的制備材料有卵磷脂（PC）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、硬脂酰胺（SA）、膽固醇及其衍生物等。類脂質體是在制備工藝中以非離子表面活性劑代替磷脂的產物，其結構功能和體內代謝與脂質體類似。類脂質體的制備材料有單棕櫚山梨坦（Span-40）、單硬脂山梨坦（Span-60）、聚氧乙烯化膽甾醇（Solulan C-24）、卡波姆、殼聚糖和膽固醇等。

在生理條件下，角膜上皮細胞分泌一層帶負電荷的黏蛋白，故帶正電荷的脂質體滴眼液可以延長藥物作用時間，提高其生物利用度。Shafaa MW等[10]的研究以DPPC為膜材，設計出的帶有正電荷的噻嗎洛爾多室脂質體（MLVs）可延長眼部降壓作用160 h，在提高生物利用度的同時有效減少了藥物的全身毒副作用。Natarajan JV等[11]的研究通過薄膜分散法制備了載有拉坦前列素的蛋磷脂酰脂質體；經結膜下注射后，其降眼壓作用可維持90 d，且平均降壓達（4.8±1.5）mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），顯著高于每日局部給藥的降壓效果[（2.5±0.9）mmHg]。與脂質體類似，以Span-60和膽固醇為膜材的酒石酸溴莫尼定/噻嗎洛爾也被證實可長效降眼壓、無毒副作用[12]。同時，由于非離子表面活性劑可抑制細胞膜上的P糖蛋白，類脂質體可降低細胞耐藥性，增加藥物吸收[13]。

2.1.2 納米乳 納米乳為由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑等以適當比例自發形成的透明或半透明的熱力學穩定體系。納米乳中陰離子表面活性劑如琥珀酸二異辛酯磺酸鈉（AOT）等可溶解生物膜中的脂質，增加角膜上皮細胞通透性；陽離子表面活性劑如十六烷基三甲基溴化銨（HDTMA）、（2，3-二油酰基-丙基）三甲基氯化銨（DOTAP）和SA等通過靜電作用，延長藥物與角膜的作用時間[13-14]。此外，納米乳與淚膜脂質層相互作用，穩定淚膜，在結膜囊中可長時間釋藥[15]。

納米乳可以分為水包油（O/W）、油包水（W/O）和雙連續相型（W/O/W或O/W/O）。Gallarate M等[16]以噻嗎洛爾為模型藥物，通過角膜渾濁及滲透實驗對比單獨藥物和以AOT-75為乳化劑制成的陰離子型O/W納米乳的刺激性和角膜滲透率，結果顯示噻嗎洛爾制成納米乳后角膜滲透率顯著增加，且無刺激性產生。Morsi NM等[17]研發了一種新型醋甲唑胺納米乳眼部給藥劑型，通過調整處方中組分比例，確定了納米乳中水含量為39%時釋藥速度最快、角膜滲透性最強；體內試驗證實了該劑型比布林佐胺滴眼液作用時間更長且降眼壓效果更好。

2.1.3 納米粒 納米粒為直徑介于1～100 nm的球形粒子，作為獨立單位有著獨特的藥物運輸性能，其粒徑小，可完全透過多種生物膜和組織屏障，具有較高的比表面積和載藥量[18]。納米粒的制備方法有沉積法、乳化-溶劑蒸發法、離子凝膠法和界面聚合法等，制備方法影響其藥物負載方式[19]。納米粒的載體材料主要包括丙烯酸樹脂（ERL/ERS）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙二醇（PEG）、聚己內酯（PCL）和聚乳酸（PLA）等。

Bhagav P等[20]通過乳化-溶劑蒸發法，以ERL 100和ERS 100為乳化劑，篩選出酒石酸溴莫尼定納米粒滴眼液的最優處方；與市售滴眼液相比，患者對納米粒完全耐受，藥-時曲線下面積（AUC）顯著增加，藥效持續時間從6 h增至72 h，且有效減少了使用頻次。Musumeci T等[21]通過PLGA-PEG聯合載體制備了褪黑素納米粒；其粒徑為100～400 nm，有效延長了藥物在角膜前的滯留時間，持續降眼壓8 h（5 mmHg）。此外，β-受體拮抗藥倍他洛爾、碳酸酐酶抑制劑多佐胺的殼聚糖納米粒和膽堿能受體激動藥毛果蕓香堿的PLGA納米粒的相關研究，都取得了類似的結果[22]。體外研究表明，透明質酸修飾的殼聚糖納米粒和葉酸修飾的PEG-b-PCL嵌段共聚物納米?？砂邢蜃饔糜贑D44受體，顯著提高角、結膜上皮細胞和視網膜色素上皮細胞的液相內吞作用，提示納米粒具有作為青光眼基因治療載體的潛在可能性[23]。

2.1.4 納米晶體 藥物納米晶體指藥物直接或借助少量輔料形成的納米級高結晶度的晶體結構，常用輔料包括高分子材料和表面活性劑（如泊洛沙姆和聚山梨醇酯）。納米晶體的特點是通過增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度和療效。在抗青光眼藥物中，碳酸酐酶抑制劑為脂溶性藥物，難以透過角膜親水性的基質層，故將該類藥物制成相應納米晶體劑型后，可提高局部給藥效果。

Gupta S等[24]以泊洛沙姆407為穩定劑制備出佛司可林納米晶體混懸原位凝膠，眼壓可降低31%并持續12 h，明顯優于普通混懸液。Tuomela A等[25]的研究考察了羥丙甲纖維素（HPMC）、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆F127和F68多種穩定劑后，選用了HPMC并確定了以高速濕磨法制備布林佐胺納米晶體混懸液的處方工藝；該方法得到的布林佐胺混懸液降眼壓效果顯著優于市售滴眼液，且無細胞毒性。

2.1.5 樹狀大分子 樹狀大分子是一種由聚合材料形成的三維立體分子結構，具有大量對稱輻射狀官能團分支，分子內空腔可用于藥物貯存，作為藥物傳遞系統具有生物相容性好、無免疫性和靶向功能等優點，可滿足抗青光眼藥物眼部給藥的需求[26]。常用的眼用樹狀大分子有聚酰胺-胺（PAMAM）、聚L-賴氨酸（PLL）、聚丙烯亞胺（PPI）和含磷樹枝狀大分子等[27]。

研究證實，卡替洛爾和溴莫尼定在制成樹狀大分子水凝膠后，溶解度、角膜滲透率均得到顯著提高，持續釋藥達72 h；其中季銨化修飾還能替代苯扎氯銨達到自身防腐的作用，且無眼表毒性[28]。新型PAMAM/PLGA混合樹狀大分子水凝膠眼部給藥系統可同時載2種抗青光眼藥物，其中以溴莫尼定和噻嗎洛爾為模型藥物時，在體外可持續釋藥35 d，在動物實驗中可持續4 d降眼壓（其降壓幅度均超18%），生物相容性良好，無刺激性[29]。樹狀大分子通過增加與角、結膜作用時間提高藥物滲透率，其作用機制尚不明確，可能與小窩蛋白介導的細胞內化和網格蛋白介導的細胞內吞有關[27，30]。與納米粒類似，樹狀大分子有潛力成為青光眼基因治療給藥載體[31]。

2.2 保護視神經的納米藥物

高眼壓對青光眼患者的視神經造成損傷后，可通過多種因素引起大量RGCs的繼發凋亡，主要包括慢性局部缺血、氧化應激、興奮性神經毒性和營養缺失等。再生醫學研究證實，高眼壓造成的視神經和RGCs損傷，可通過以下方法進行控制：①抑制凋亡通路中關鍵蛋白如Caspase和Semaphorin；②抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體；③給予神經營養因子如膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、睫狀神經營養因子（CNTF）、腦源性神經營養因子（BDNF）等[32]。上述治療的難點涉及了靶向給藥和蛋白類藥物長效釋放等問題，通過納米藥物則可較好地解決。

Sasaki H等[33]研發出一種PLL修飾的脂質體，滴眼后可顯著提高眼后節藥物濃度，實現視網膜靶向給藥，且對角、結膜無毒副作用，其最優承載藥物分子量為15～30 kD，濃度為0.005%，在抑制RGCs凋亡、保護視神經上具有較高的應用價值。與此類似，載有經熒光染料標記質粒的雙子表面活性劑磷脂納米粒（GL-NPs）以兩種方式眼部給藥后，玻璃體注射的納米粒主要分布于視網膜神經纖維層，局部滴眼的納米粒主要分布于角膜緣、虹膜和結膜，提示其可以作為非侵入性神經修復和基因治療的有效載體[34]。Checa-Casalengua P等[35]的研究將GDNF包裹進PLGA/維生素E納米粒后，在體外可保持活性并連續釋藥3個月；在青光眼動物模型中進行玻璃體注射后，可顯著提高RGCs存活率，且藥效持續超過11周，有效緩解青光眼引起的視神經病變。

2.3 抗纖維化的納米藥物

青光眼濾過術是除藥物以外降低患者眼內壓最直接的治療方法，但術后濾過口處成纖維細胞的增殖、瘢痕的形成和膠原的沉積使濾過泡功能減退，成為手術失敗的主要原因，術后2年內失敗率高達25%。因此，術中或術后使用抗纖維化藥物處理十分必要的?？估w維化藥物一般分為抗代謝藥、抗凝血藥、免疫抑制劑和生物制劑[如轉化生長因子β（TGF-β）抑制劑、血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑、Rho激酶（ROCK）抑制劑等]4類。長時間使用上述藥物可能會產生持續性的低眼壓、角膜淺層血管化、眼內炎甚至黃斑病變，而納米藥物給藥體系可以穩定、緩慢地釋放藥物，有效減少并發癥產生。

Nagarwal RC等[36]通過離子凝聚法制備了載有5-氟尿嘧啶的殼聚糖包被海藻酸鈉-殼聚糖納米粒（CH-SA-CH-NPs），其可持續、緩慢釋藥，較藥物溶液直接給藥可顯著提高房水藥物濃度，且對眼部無刺激性。Occhiutto ML等[37]的研究考察紫杉醇納米乳在小梁切除術后抑制瘢痕生成的效果，術中分別于結膜下注射紫杉醇納米乳（1.5 mg）和絲裂霉素C（1.2 mg），術后28 d內監測濾泡形態和眼壓，28 d后通過組織學分析評價瘢痕生成和結膜、睫狀體毒性。結果表明，紫杉醇納米乳在眼壓控制、抗纖維化和抗血管生成方面與絲裂霉素C功效基本相當，但其結膜、睫狀體毒性顯著低于絲裂霉素C，具有良好的臨床應用前景。Peng R等[38]將貝伐單抗負載于PEG-PCL-PEG（PECE）水凝膠上，構建貝伐單抗PECE水凝膠緩釋系統，于兔眼濾過術后前房注射。結果顯示，3周后該凝膠系統完全降解吸收且無炎癥、排斥反應，能明顯降低兔術后的眼內壓，濾過泡形態良好、功能正常，可明顯減少α-肌動蛋白的表達和膠原蛋白沉積，并抑制瘢痕形成。

3 治療青光眼的納米藥物的不足

目前，大部分治療青光眼的納米藥物的研究處于動物實驗階段，僅有少數應用于臨床，如Novagali制藥公司的0.005%拉坦前列素陽離子納米乳（商品名Catioprost?）在美國完成了Ⅱ期臨床試驗，其特點是通過輔料中陽離子表面活性劑抑菌，無防腐劑添加，眼表毒性低，與拉坦前列素滴眼液具有同等的降眼壓效果，但可減少42%患者的結膜充血[39]。而且，國內外對于納米藥物的質量控制和安全性評價尚無統一標準。納米藥物的藥學特性和載體材料對其毒理特性有著重要的影響：（1）納米藥物的粒徑會影響其體內代謝特征；（2）高分子載體的生物相容性可能會影響細胞的分布、攝取甚至細胞膜通透性的改變，引起細胞內成分變化，造成靶器官毒性效應[40]。大部分眼部給藥系統的納米藥物使用的高分子載體材料被證明是安全、有效的，如PLGA和ERL/ ERS已通過美國食品與藥物管理局（FDA）認證[41]。但由于眼部的特殊性和重要性，在評價相關治療青光眼的納米藥物安全性時，應結合處方工藝和輔料質量控制，同時結合藥動學和有效性等進行全面評估[42]。

4 結語

綜上所述，隨著納米技術的發展，越來越多的納米藥物被開發并應用于青光眼的治療中。與傳統降眼壓藥相比，納米藥物有著角結膜透過率高、眼表作用時間長、長期緩釋和靶向性好等優點，可有效解決青光眼藥物治療中的眼后節靶向給藥和蛋白類藥物長效釋放等難題，并減少防腐劑造成的眼表毒性。在保護視神經方面，納米藥物可以為基因或蛋白類藥物提供高效載體，實現細胞靶向的緩控釋給藥。對于青光眼術后的抗纖維化治療，納米藥物可顯著降低藥物的毒副作用，有效減少并發癥的發生。以納米藥物為載體的青光眼基因治療相對于病毒載體有著更好的安全性和有效性，展現出良好的應用前景。因此，建立完整的藥理、毒理和安全性評價體系，使更多的抗青光眼納米藥物應用于臨床，以及以納米藥物為載體的細胞靶向定位的青光眼基因治療，將是未來納米藥物治療青光眼的熱點研究內容。

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（編輯：陶婷婷）

R944.9；R988.1

A

1001-0408（2017）11-1573-05

2016-06-27

2016-09-22）

＊主管藥師，博士。研究方向：眼科分子藥理學。電話：022-27313336-80175。E-mail：chen_mach@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：新型的眼部給藥方式。電話：022-27313336-80162。E-mail：lmxing1964@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.39