6-巰基嘌呤治療兒童急性淋巴細胞白血病個體化用藥的研究進展

李 曉，荊凡波，徐 文，孫加琳，隋忠國（青島大學附屬醫院藥學部，山東青島 266003）

6-巰基嘌呤治療兒童急性淋巴細胞白血病個體化用藥的研究進展

李 曉＊，荊凡波，徐 文，孫加琳，隋忠國#（青島大學附屬醫院藥學部，山東青島 266003）

目的：了解6-巰基嘌呤（6-MP）治療急性淋巴細胞白血病（ALL）個體化用藥的研究進展，以期為6-MP治療ALL個體化用藥提供依據。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就6-MP治療ALL時與代謝有關的代謝酶基因的多態性和轉運體酶基因的多態性的研究進行歸納和總結。結果：6-MP代謝酶和轉運體酶的基因多態性是影響6-MP個體化治療ALL患兒療效和不良反應的重要因素。其中，代謝酶基因硫嘌呤甲基轉移酶、亞甲基四氫葉酸還原酶、重組人肌苷三磷酸酶和轉運體酶基因多藥耐藥相關蛋白5的多態性影響6-MP個體化治療的療效和不良反應；轉運體基因多藥耐藥1、溶質運載蛋白（SLC）28A3和SLC29A2的多態性僅在體外研究中顯示出對6-MP轉運和耐藥性等的影響。結論：關于6-MP治療ALL的代謝和轉運的相關基因多態性的研究尚存在樣本量偏小、研究群體局限于某一種族、轉運體相關基因多態性的研究不夠充分和藥物受體基因多態性的研究匱乏等不足，有待將與6-MP相關的代謝酶、轉運體和受體的單核苷酸多態性進行擴大樣本量的綜合研究，歸納出給藥劑量的綜合預測方程，以為6-MP在臨床的個體化給藥提供參考。

6-巰基嘌呤；急性淋巴細胞白血病；個體化用藥；基因組學；代謝酶；轉運體

急性淋巴細胞白血病（ALL）占兒童急性白血病的80%，發病高峰在3～7歲，臨床治療主要依據患兒的年齡、體質量、體表面積、核型、白細胞計數等因素以及治療4周內初始應答效果的危險度分型選擇治療方案，可在一定程度上避免ALL的復發和藥品不良反應。化療是ALL最主要的治療方法，不同個體對標準劑量化療藥物的應答存在較大差異，會出現不同的藥效學結果、藥動學結果和不良反應，可能影響患兒對治療方案的短期應答和長期療效[1]。因此，藥物個體化的精準治療成為該領域的一個研究熱點。6-巰基嘌呤（6-MP）是ALL維持治療期的重要藥物，其給藥期間易發生肝功能損害和骨髓抑制等不良反應。據統計示，給予ALL患兒標準劑量的6-MP后，約6%～42%出現黃疸等肝功能損害，約3.9%～13.8%出現血液毒性[2]。ALL患兒因不能耐受嚴重的藥品不良反應而暫停或者終止治療，將引起后續化療效果下降或疾病復發。盡管機體因素和環境因素都可能影響藥物療效和安全性，但藥物代謝酶和轉運體的基因多態性仍是造成個體差異的重要原因[3]。藥物基因組學通過關注相關藥物的藥物治療效應基因的遺傳多態性與藥物臨床藥理學、藥效學之間的關系，以此為依據調整給藥劑量，實現用藥個體化的精準治療。藥物基因組學研究顯示，全外顯子編碼區單核苷酸多態性（SNPs）是導致不同個體對同種藥物相同劑量產生藥效學和不良反應差異的遺傳物質基礎。因此，與6-MP相關的代謝酶基因、轉運體基因和受體基因等基因多樣性的研究已成為實現6-MP個體化治療ALL的關鍵。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，就6-MP治療ALL時與代謝有關的代謝酶和轉運體酶的基因多態性的研究進行歸納和總結，以期為6-MP治療ALL個體化用藥提供依據。

1 6-MP的體內代謝

6-MP屬于本身沒有藥理活性的前藥，進入機體后代謝生成有藥理活性的產物6-硫鳥苷酸（6-TGNs），6-TGNs通過摻入骨髓干細胞的DNA中發揮抗白血病的藥效作用，6-MP的療效和毒副作用與其代謝途徑中的各種代謝酶有密切關系。

6-MP在人體內的代謝主要分為合成和分解。合成代謝是6-MP生成活性代謝產物產生療效的主要途徑。6-MP首先由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT）生成巰基次黃嘌呤單磷酸鹽（TIMP），TIMP再經過次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）轉化為巰基黃嘌呤單磷酸鹽（TXMP），最后TXMP通過鳥苷酸合成酶（GMPS）轉化生成巰基鳥嘌呤單磷酸鹽（TGMP）、巰基鳥嘌呤二磷酸鹽（TGDP）和巰基鳥嘌呤三磷酸鹽（TGTP），這3種巰基鳥嘌呤磷酸鹽統稱為6-TGNs，是6-MP在體內產生藥理活性的主要物質[4]。合成代謝酶多分布于肝，因此6-MP的代謝與患兒的肝功能密切相關。

6-MP通過分解代謝及時排出體外避免體內藥物濃度蓄積產生毒副作用。硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）和黃嘌呤氧化酶（XO）為主要的分解代謝酶。6-MP通過TPMT代謝為沒有藥理活性的甲基化產物排出體外；通過XO代謝為沒有藥理活性的6-硫尿酸（6-TUA）排出體外。

2 6-MP代謝酶遺傳多態性

2.1 TPMT遺傳多態性

TPMT作為將6-MP代謝為沒有藥理活性的代謝物排出體外的主要分解代謝酶，其基因的多態性可能使TPMT酶活性降低，活性代謝產物6-TGNs由于分解代謝作用減弱在體內蓄積，使藥物毒性增強，最終導致使用標準劑量的6-MP后ALL患兒不良反應存在明顯的個體差異[5]。因此，給予6-MP前先檢測患兒的TPMT基因型，推測TPMT活性，繼而增減劑量，這是目前6-MP基因組學研究成果成功應用于臨床個體化用藥指導的理論基礎[6]。TPMT的活性是由位于人體的第6對染色體上的1對等位基因決定的，該等位基因由9個內含子和10個外顯子組成，其突變可能導致TPMT酶活性降低或缺失。至今已發現該等位基因30多種突變基因型，其中影響TPMT活性的突變基因型主要有4種：TPMT*2（G238C）、TPMT*3A（G460A/A719G）、TPMT*3B（G460A）和TPMT*3C（A719G）[7]。據報道，TPMT*3A突變基因型在白種人群中占比最高[8]；TPMT*2和TPMT*3B突變基因型多分布于白種人群和少部分南美人群[9]；TPMT*3C突變基因型多分布于亞洲人群[10]。TPMT的活性與6-MP的療效和不良反應間存在顯著的相關性。TPMT酶活性降低的患者，6-MP分解代謝率降低，給予標準劑量的6-MP則有可能會因藥理活性產物6-TGNs蓄積導致嚴重的骨髓抑制等毒副反應[11]。值得注意的是，即使是高TPMT活性的人群同樣有發生不良反應的風險，給予標準劑量的6-MP進行治療時，TPMT活性高有可能導致體內具有藥理活性的6-TGNs的有效濃度降低，繼而引發白血病的治療不徹底、復發和肝毒性等不良反應的發生[12]。

TPMT在甲基化催化反應中需要重要的甲基供體S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM），葉酸的最終循環產物5-甲基四氫葉酸是SAM的組成部分。因此，葉酸代謝酶基因多態性也將影響TPMT的活性。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）作為重要的葉酸代謝酶，其酶活性會影響TPMT的活性。MTHFR酶常見的2個突變位點為677C＞T和1298A＞C，其突變均與酶活性下降或缺失有關。研究指出，MTHFR 677TT突變的健康人群TPMT活性低于MTHFR 677C＞T未突變的健康人群[13]。另一項研究發現，同時攜帶MTHFR和TPMT基因突變的ALL患兒中，使用6-MP時血液毒性相關的不良反應發生率高達82%，其中41%的患兒需要減少6-MP的劑量來避免嚴重的毒副反應；MTHFR和TPMT野生純合子型的患兒使用6-MP時其血液毒性相關的不良反應發生率僅為4%[14]。研究顯示，在不同人群中TPMT的基因型和TPMT的活性存在無法對應的情況，即TPMT基因野生純合子型患者體內卻存在酶活性下降或缺失的情況，推測其原因可能為此類患者攜帶MTHFR 677TT突變基因導致TPMT酶活性下降[15]。另外，TPMT的活性可能受其他多種因素影響，合并感染和輸血等情況也可能使患者體內TPMT的活性發生變化。歐洲一些國家已在6-MP臨床給藥前要求檢測TPMT酶活性，然后根據基因檢測結果更好地進行個體化用藥指導[16]。當然，影響TPMT酶活性的因素以及影響6-MP療效和不良反應的因素很多，仍需要進一步的大樣本研究為6-MP用于ALL的精準治療方案提供更有力的依據。

2.2 重組人肌苷三磷酸酶（ITPA）遺傳多態性

ITPA可以促進TIMP的再循環利用，降低TIMP蓄積。ITPA 94C＞A、IVS2+21A＞C、IVS2+68T＞C/G、87T＞C和IVS2+53C＞T等一系列ITPA基因突變位點中，大部分突變與ITPA酶活性的降低和缺失有關[17]。ITPA 94C＞A基因位于人染色體2號外顯子，其在白種人群和非洲人群中的突變頻率僅為5%～7%，而在亞洲人群中的突變頻率高達19%；ITPA 94C＞A突變純合子型攜帶者的ITPA活性極低甚至缺失，而突變雜合子攜帶者的ITPA活性降低為野生純合子型攜帶者的25%～30%[18]。IVS2+21A＞C位于人染色體2號內含子，其C等位基因突變頻率在白種人群和非洲人群中為8%～13%，在亞洲人群中尚未有IVS2+21A＞C突變人群的研究報道[18]。攜帶IVS2+21A＞C突變純合子型人群的ITPA活性僅為攜帶野生純合子型人群ITPA活性的60%。而IVS2+68T＞C/G、87T＞C和IVS2+53C＞T基因突變和酶活性的關系尚不明確[19]。目前，多數研究認為ITPA 94C＞A基因是與ITPA活性密切相關的位點，多種族研究顯示，人群中ITPA 94C＞A基因突變的頻率趨勢與TPMT的基因突變頻率趨勢相反[20]。ITPA和TPMT的酶活性都會對使用6-MP治療的ALL患兒療效和安全性產生影響[21]。在已經根據檢測的TPMT基因型結果調整6-MP給藥劑量的患兒中，后續的治療過程中ITPA基因多態性對6-MP治療ALL療效和安全性的影響開始表現出來：攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒接受6-MP治療后的肝相關不良反應發生率高于攜帶野生純合子型基因的患兒，無事件生存率低于攜帶野生純合子型基因的患兒[22]。另有研究證實，攜帶ITPA 94C＞A突變基因的ALL患兒發生流感樣癥狀和胰腺炎等不良反應的風險較攜帶野生純合子型患兒高[12，23]。另一項研究納入244例ALL患兒對其體內甲基化產物濃度進行檢測，發現攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒體內甲基化代謝產物的濃度遠高于攜帶ITPA 94C＞A野生純合子型基因的患兒，攜帶ITPA 94C＞A突變基因的患兒可能因此導致體內TIMP蓄積，繼而引發骨髓抑制等不良反應的發生[2]。同時，也有研究顯示，ITPA 94C＞A基因多態性與6-MP相關不良反應間不存在顯著相關性[24-26]。目前，關于ITPA的基因多態性與6-MP致不良反應間相關性的研究存在爭議的主要原因是以上研究的樣本量均偏小，且局限于某一種族。ITPA的基因多態性對6-MP治療ALL的療效和不良反應的影響還有待擴大樣本量的進一步深入研究。

2.3 HPRT遺傳多態性

HPRT是6-MP代謝生成活性成分過程中的重要代謝酶。HPRT基因位于人X性染色體長臂末端的q26～q27區域，長度約為42 kbp，包括9個外顯子和8個內含子。現有的研究尚未發現6-MP的療效與HPRT活性下降存在顯著的相關性，推測可能的原因是即使HPRT活性下降也足以催化生成足量的活性代謝產物[27]。尚未有報道顯示HPRT的基因多態性與使用6-MP治療ALL的患兒的療效和安全性有明確關系。

2.4 其他代謝酶遺傳多態性

XO作為6-MP分解代謝過程中的重要酶，其廣泛分布于肝和小腸黏膜的細胞漿膜內。XO在6-MP的代謝過程中發揮解毒的作用，可以催化6-MP轉化為沒有藥理活性的6-TUA排出體外。研究表明，不同個體間XO活性差異較大，因此可能對6-MP的影響較大[28]。研究顯示，日本人群中很多XO的基因突變可以降低XO的活性，明顯影響6-MP的代謝過程[29]。盡管如此，尚缺乏XO的基因多態性是否與6-MP治療ALL的療效和安全性間相關的研究。

IMPDH是6-MP的代謝酶。IMPDH通過催化TIMP生成TXMP，繼而生成具有藥理活性的代謝產物6-TGNs。IMPDH主要分為IMPDHⅠ和IMPDHⅡ兩種酶。IMPDHⅠ基因位于人7號染色體，其突變主要引起視網膜異常，IMPDHⅠ在人體內所有組織中均有表達。IMPDHⅡ位于人3號染色體，其突變基因的相關報道較少，主要在增殖細胞中表達，IMPDHⅡ活性的缺失不會引起相關疾病的發生。目前，尚缺乏IMPDH基因型與6-MP的個體化用藥的相關研究。

GMPS和IMPDH同為6-MP重要的代謝酶，其主要催化6-TXMP生成活性代謝產物6-TGNs。GMPS基因位于人3號染色體上。日本人群中GMPS 993A＞G基因突變頻率為28%，GMPS IVS5-7T＞C基因突變頻率為27%，GMPS 1563T＞C基因突變頻率為0.5%[17]。該研究尚未展開上述基因突變對GMPS活性和功能的影響以及對6-MP療效和安全性的影響。

3 6-MP相關轉運體遺傳多態性

6-MP療效和不良反應的個體差異還受轉運體[如多藥耐藥相關蛋白4（MRP4）、MRP5、溶質運載蛋白（SLC）家族中的SLC28A2、SLC28A3和SLC29A1以及P-糖蛋白（P-gp）等蛋白相關基因]影響。

3.1 MRP4和MRP5的遺傳多態性

MRP被稱作“藥物外排泵”，在體內分布廣泛[30]。其中，編碼MRP4和MRP5蛋白的基因突變較為常見。研究顯示，MRP4 G2269A在日本人群中的基因突變率為14.7%，突變型攜帶者的白細胞計數明顯低于野生純合子型攜帶者，突變型攜帶者發生骨髓抑制的風險明顯高于野生純合子型攜帶者[31]。研究顯示，TXMP經MRP5轉運，TIMP經MRP4和MRP5共同轉運[32]。對6-MP療效發揮間接作用的TXMP和TIMP兩種硫嘌呤磷酸鹽均需經過MRP4和MRP5轉運。體外研究發現，高表達轉運體蛋白MRP5的細胞系對6-MP產生耐藥性，分析其主要原因是由于細胞內高表達的MRP5能促進具有藥理活性的6-TGNs和6-TIMP的排出，降低細胞內有效藥物濃度[33]。因此，學者們認為MRP5的基因多態性可能能夠解釋一些使用6-MP治療的ALL患兒出現的其他因素的耐藥現象。

3.2 SLC28A和SLC29A的遺傳多態性

SLC29A1和SLC29A2是SLC29家族中研究較為普遍的兩個轉運體蛋白。SLC29A1可順濃度梯度轉運嘌呤核苷和嘧啶核苷，SLC29A2可順濃度梯度轉運嘌呤核苷、嘧啶核苷核酸和堿基。由SLC28家族成員組成的集中型核苷轉運體（或Na+依賴轉運體）可逆濃度將核苷轉運入細胞內。SLC28家族中的SLC28A1主要轉運嘧啶核苷，SLC28A2主要轉運嘌呤核苷，SLC28A3主要轉運嘌呤核苷和嘧啶核苷[34]。體外研究顯示，在白血病細胞系中SLC28A3和SLC29A2在6-MP轉運中發揮至關重要的作用，但該研究尚未探討其他兩種轉運體蛋白是否會影響6-MP的耐藥性[35]。

3.3 多藥耐藥（MDR）1的基因多態性

由MDR1基因編碼的ABCB蛋白能將多種藥物逆濃度梯度排出細胞，從而降低多種藥物細胞內藥物濃度，逐漸產生耐藥性。MDR1的基因多態性是引起不同個體間P-gp含量和功能差異的主要原因。目前的研究認為位于人12號染色體的C1236T、21號的C3435T和26號的G2677T/A是與P-gp低表達量和低活性相關的SNPs[36]。體外研究顯示，當細胞膜表面的P-gp表達量增加時，6-MP的耐藥性也相應增加[37]。

4 結語

6-MP是兒童ALL化療方案的重要組成藥物，其正常、規律、合理和長期的使用對于提高ALL患兒長期無事件生存率具有重要意義。6-MP治療窗窄、藥動學個體差異大和不良反應較為嚴重等缺點一直是困擾該藥臨床應用的難題。

綜上所述，6-MP代謝酶和轉運體酶的基因多態性是影響6-MP個體化治療ALL患兒療效和不良反應的重要因素。其中，代謝酶基因TPMT、MTHFR、ITPA和轉運體酶基因MRP5的多態性可影響6-MP個體化治療的療效和不良反應；轉運體基因MDR1、SLC28A3和SLC29A2的多態性僅在體外研究中顯示出對6-MP轉運和耐藥性等的影響。目前，關于6-MP治療ALL的代謝和轉運的相關基因多態性的研究尚存在樣本量偏小、研究群體局限于某一種族、轉運體相關基因多態性的研究不夠充分和藥物受體基因多態性的研究匱乏等不足，有待將與6-MP相關的代謝酶、轉運體和受體的SNPs進行擴大樣本量的綜合研究，歸納出給藥劑量的綜合預測方程，以為6-MP在臨床的個體化用藥提供參考。

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（編輯：陶婷婷）

R725.5

A

1001-0408（2017）20-2876-05

2016-09-23

2016-12-22）

＊藥師，博士。研究方向：精準醫療。電話：0532-82912263。E-mail：lixiaoxiao0413@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0532-82911277。E-mail：sz_guo@tom.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.40