提高水溶性藥物穩定性的新型技術研究進展

杜歡歡，管慶霞，朱 婷，李永吉（黑龍江中醫藥大學藥學院，哈爾濱 150040）

提高水溶性藥物穩定性的新型技術研究進展

杜歡歡＊，管慶霞，朱 婷，李永吉#（黑龍江中醫藥大學藥學院，哈爾濱 150040）

目的：為水溶性藥物研發提供新思路和理論支持。方法：以“水溶性藥物”“穩定性”“平衡離子”“Water-soluble drugs”“Stability”“Counter ion”等為關鍵詞，組合查詢2007年1月－2016年7月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻，對平衡離子成鹽技術、聚乙二醇（PEG）修飾技術、藥物分子框架技術和脂質體技術等提高水溶性藥物穩定性的新型技術進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻118篇，其中有效文獻39篇。平衡離子對藥物穩定性有重要作用，其中通過使藥物成鹽是其重要手段之一；PEG修飾技術在提高藥物穩定性方面也有重要作用，經PEG修飾的藥物已有多個獲批上市，證明了PEG修飾是有效可行的藥物載體；藥物分子框架技術能對藥物產生較強的保護作用，是一類頗有潛力的改進藥物穩定性的重要材料，目前在醫藥領域已取得了可觀的成果；脂質體技術能夠有效地提高藥物的穩定性和利用率，具有廣闊的應用前景。

水溶性藥物；穩定性；平衡離子；聚乙二醇修飾；藥物框架

藥物具有水溶性是藥物可以口服吸收的前提，也是藥物穿透細胞膜和體內轉運的必要條件。在人體中，大部分的環境是水相環境，體液、血液和細胞漿液都是水溶液，藥物要轉運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，故要求藥物有一定的水溶性（又稱為親水性）。根據生物藥劑學分類系統[1]，一些高水解性、低滲透性的水溶性分子藥物，由于其高水解性，導致其水溶液穩定性較差。水溶性藥物的穩定性不僅影響藥物的成藥性，更是制約其在臨床中應用廣泛性的主要因素。以往人們通過改進提取工藝、加入添加劑、改變溶液pH、環糊精包合等方式提高藥物穩定性。為了更好地提高藥物的穩定性，開發研究新型技術已勢在必行。筆者以“水溶性藥物”“穩定性”“平衡離子”“Water-soluble drugs”“Stability”“Counter ion”等為關鍵詞，組合查詢2007年1月－2016年7月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國知網、萬方、維普等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻118篇，其中有效文獻39篇。現對平衡離子成鹽技術、聚乙二醇（PEG）修飾技術、藥物分子框架技術和脂質體技術等提高水溶性藥物穩定性的新型技術進行綜述，以期為相關藥物研發提供新思路和理論支持。

1 平衡離子成鹽技術

通過增加藥物的溶解性來提高化學或物理穩定性的方法有很多，其中，加入平衡離子使藥物成鹽是眾多方法中的一個。在使藥物成鹽的過程中，影響藥物穩定性的因素很多，特別是鹽型的選擇、吸濕性等。空氣中的水分對固態中的藥物活性成分（APIs）的化學穩定性具有顯著影響[2]。對于結晶固體，在水分存在的情況下，通常用前人提出的“飽和溶液層”概念來描述藥物化學穩定性。

由于藥用鹽的離子特點以及其具有可溶性的平衡離子的性質，使得其往往比他們以自由形式存在的化合物更具有吸濕性。另外，平衡離子的性質會影響微環境的pH，這個pH反過來又可能影響APIs的穩定性，APIs又能夠影響微環境[3]。盡管一些研究表明平衡離子與微環境之間微妙的聯系是重要的，但少有研究探討平衡離子對微環境pH的作用[4]。所以，平衡離子也間接地通過影響微環境pH來影響藥物穩定性。

Guerrieri PP等[5]研究了平衡離子對普魯卡因鹽的化學穩定性的影響。研究者制備了10種普魯卡因的結晶鹽，試驗中加入有機溶劑（如乙醇、丙二醇等）用來阻止水化物的形成以及結晶過程中藥物的水解。通過加入平衡離子溶液，形成一定濃度的普魯卡因游離堿，分別在48 h、25℃和24 h、50℃兩個條件下進行高效液相測定，發現藥物含量均無明顯下降。

水溶性藥物降解的開始大部分是由較低的水活度引起的[6]。平衡離子通過改變水溶性藥物的表面薄層水pH的微環境和鹽的吸濕性來影響各種方法合成的藥物鹽的穩定性。因此，合成帶有特定的平衡離子的鹽能夠有效地提高藥物的穩定性。Pistone S等[7]研究了溶劑中的平衡離子和鋅的濃度對藥物穩定性的影響，通過增加溶劑中的平衡離子并交聯單個二價陽離子鋅，成功地制備了海藻酸鈉納米顆粒[8]；在貯存10周后藥物含量無明顯變化，表明其穩定性顯著提高。

2 PEG修飾技術

PEG修飾技術是一種先進的藥用大分子修飾技術。PEG分子與藥物分子連接，能夠增大藥物的水溶性，達到延長藥效、提高藥物穩定性等效果。目前，PEG修飾技術是改善藥物性質及臨床效果的重要手段。

葛根素（PUE）是從豆科植物野葛或甘葛藤的根中分離出來一種活性異黃酮碳苷，已被廣泛用于冠狀動脈疾病的治療[9]。然而，PUE水溶不穩定性和口服后吸收不良等都限制了其新制劑的研發。Liu X等[10]將PUE與PEG共價連接使其PEG化，并共價結合到水溶性聚合物上以增加其在水中溶解度而提高生物利用度；而且通過延長PUE的半衰期改善藥物動力學，進一步提高PUE的穩定性。高效液相色譜分析結果顯示，處理過的PEGPUE樣品在4、12、24 h后分別降解（2.8±1）%、（6.9± 2）%、（10.8±2）%，20 d后含量在98%左右；進行3次凍-融循環后，也沒有表現出明顯降解。Li C等[11]研究表明，PEG化藥物一般采用－20℃冷凍、避光保存，保證其穩定性，說明了PEG化的同時低溫避光能夠更有效地增加藥物穩定性。

N?kki S等[12]通過用PEG修飾技術，改善了納米顆粒鹽的穩定性，并延長了藥物的半衰期，從而使藥物能更有效地發揮其療效。Rip J等[13]做了相關試驗，用PEG修飾谷胱甘肽（GSH），結果發現培養基上PEG-GSH的含量明顯高于GSH的含量，并且相比于單獨使用的GSH，細胞攝取PEG-GSH的量也明顯多于GSH，不僅提高了GSH的穩定性，更有效地提高了其生物利用度。陳春燕等[14]運用水性溶劑擴散法，并用聚乙二醇單硬脂酸酯（PEG2000-SA）修飾技術來制備阿霉素固體脂質納米粒（SLNs），結果經PEG2000-SA修飾的藥物SLNs不僅增加了親水性，更增加了其在體內穩定性。

3 藥物分子框架技術

水滑石（HT），也被稱為層狀雙金屬氫氧化物（LDH）化合物，是一類陰離子型層狀功能材料。由于其特定的屬性和特殊的微孔結構，使得其具有良好的生物相容性。LDH在藥物支架或基質中的應用主要體現在增加藥物溶解性、提高未經修飾藥物在結構和藥理活性兩方面的穩定性，并扮演“分子容器”的角色[15-16]，間接地起到了保護藥物分子的作用。

Djebbi MA等[17]對將鹽酸小檗堿（BBC）類抗菌劑固定于鎂鋁雙金屬氫氧化物（MgAl-LDH）中的模型進行了實驗研究。BBC是從黃連和北美黃連中分離出來的一種異喹啉生物堿，具有悠久的藥用歷史[18]。其生物活性多樣化，如抗癌[19]、抗糖尿病[20-21]、抗菌[22]、抗炎及抗氧化等[23]。

為了提高BBC的藥效及穩定性，更好地控制藥物釋放，Djebbi MA等[17]通過常規的離子交換反應及共沉淀法將BBC分子固定到MgAl-LDH中。通過粉末X射線衍射實驗和傅里葉變換紅外光譜掃描發現，BBC與MgAl-LDH發生作用的原理是相互吸附而不是BBC插入到MgAl-LDH層中，也就是說MgAl-LDH是通過吸附藥物分子來達到固定藥物的目的，其固定化效率主要依賴于LDH的屬性及固定化的過程。同時，通過擴散分析法進行的體外抗細菌試驗證明，這種新型制劑對藥物穩定性具有一定的有效性。與離子交換制劑比較，BBC的MgAl-LDH共沉淀制劑在增強抗細菌活性和控制釋放兩方面表現出了更加顯著的性能，不僅因其能夠提高藥物的化學穩定性、保護藥物結構不發生變化，更在于其分子靶標易獲得。

吉西他濱是一種破壞細胞復制的抗代謝物水溶性抗癌藥，由于其在水中穩定性差，在臨床應用上受到很大限制。Violeta RR等[24]通過金屬有機框架（鐵和苯三甲酸）將吉西他濱制成納米顆粒（MIL-100 nanoMOFs），金屬有機框架像納米海綿一樣將水溶液中的藥物包裹，有效率達98%。結果顯示，MIL-100 nanoMOFs在人胰腺癌細胞PANC-1上的藥效作用是游離藥物的9倍。

4 脂質體技術

脂質體的最初研究始于1965年，近幾十年更是被廣泛應用[25]。脂質體的內部為水溶性的球形囊泡，其具有脂質雙層結構，在藥物等領域都被廣泛地研究與應用。脂質體作為藥物載體具有獨特的優勢，如保護藥物免受酶降解。

脂質納米粒（LNPs）已經引起了眾多科學家的重視。SLNs及納米結構脂質載體（NLCs）是脂質納米顆粒的兩大基本類型，由于其固有的組成而被作為潛力性載體，在市場上也被作為首要的選擇[26]。SLNs的研究是為了克服乳劑、脂質體及聚合物納米顆粒等膠體載體的局限性，因其具有良好的釋放度、穩定性及一定的靶向性，在下一代的脂質納米顆粒中，SLNs將被改良成為具有更高藥物穩定性和高載藥量的納米制劑。LNPs的平均粒徑通常為40～1 000 nm的球形，在體溫及室溫環境下為固態[27-28]，通常將油脂分散于含有表面活性劑的水相中來提高穩定性。適宜的脂質材料和表面活性劑會對藥物的理化性質、脂質納米粒的粒徑、載藥量及藥物釋放行為[29]等特性產生影響，通常選用復合型（如單硬脂酸甘油酯和乙酸丁酯），有助于形成穩定的SLNs[30-32]。將藥物包埋于脂質納米粒后，避免了藥物在有機溶劑中發生聚合[33]，增加了藥物穩定性。Ghanbarzadeh S等[34]以雙氯芬酸鈉為模型藥物制成脂質體，在3個月內藥物無明顯降解。胡連棟等[35]以山崳酸甘油酯為脂質材料，采用超聲分散法制備了鹽酸表柔比星固體脂質納米粒，3個月后觀察其穩定性，發現粒徑無明顯變化。

由于藥物穩定性及藥物釋放等問題，NLCs因其能顯著提高藥物的穩定性，并能有效控制藥物釋放而被視為SLNs的下一代產品被研究，以彌補SLNs的不足，并以一定比例的液態油或混合脂質代替SLNs中的固體脂質[36-37]。趙仕芝等[38]運用熱高壓均質法制備了苯乙基間二酚納米結構脂質體（NLC），通過考察平均粒徑、Zeta電位以及長期儲存穩定性等，進一步證明了制成NLC的苯乙基間二酚的穩定性。賀然[39]用玻璃微球法將胰島素包埋于脂質體內發現，將藥物制成脂質體后，胰島素含量明顯提高。

5 結語

盡管大多數水溶性藥物的穩定性都很難控制，但隨著新技術的飛速發展以及新劑型的涌現，越來越多提高水溶性藥物穩定性的方法相繼出現，如平衡離子成鹽技術、PEG修飾技術、藥物分子框架技術和脂質體技術等，并通過這些技術使藥物穩定性得到很大的提高。但是，上述方法提高藥物穩定性的同時也會產生不利的影響，首先影響給藥途徑、給藥劑量、給藥時間；其次，上述方法對效果單一的藥物有明顯的作用，但不適合一些有效成分復雜的藥物。因此，建議在現有方法的基礎上，對提高水溶性藥物穩定性的方法和原理進行更加深入的研究，開發出能提高水溶性藥物穩定性的新技術。

[1] 李新月，葉小強，司俊仁，等.生物藥劑學分類系統及制劑策略[J].吉林醫藥學院學報，2016，37（1）：60-63.

[2] Guerrieri P，Jarring K，Taylor LS.Impact of counterion on the chemical stability of crystalline salts of procaine[J].J Pharm Sci，2010，99（9）：3719-3730.

[3] Pudipeddi M，Zannou EA，Vasanthavada M，et al.Measurement of surface pH of pharmaceutical solids：a critical evaluation of indicator dye-sorption method and its comparison with slurry pH method[J].J Pharm Sci，2008，97（5）：1831-1842.

[4] Zannou EA，Ji Q，Joshi YM，et al.Stabilization of the maleate salt of a basic drug by adjustment of microenvironmental pH in solid dosage form[J].Int J Pharm，2007，337（1/2）：210-218.

[5] Guerrieri PP，Smith DT，Taylor LS.Phase behavior of ranitidine HCl in the presence of degradants and atmospheric moisture-impact on chemical stability[J].Langmuir，2008，24（8）：3850-3856.

[6] 張朦，劉峰，鄒明強，等.水活度用于食品質量與安全控制的研究進展[J].食品研究與開發，2014，35（3）：122-126.

[7] Pistone S，Qoragllu D，Smistad G，et al.Formulation and preparation of stable cross-linked alginate-zinc nanoparticles in the presence of a monovalent salt[J].Soft Matter，2015，11（28）：5765-5774.

[8] Paques JP，Linden EVD，van Rijn CJ，et al.Preparation methods of alginate nanoparticles[J].Adv Colloid Interface Sci，2014，209（7）：163-171.

[9] Yeung DK，Leung SW，Xu YC，et al.Puerarin，an isoflavonoid derived from Radix puerariae，potentiates endothelium-independent relaxation via the cyclic AMP pathway in porcine coronary artery[J].Eur J Pharmacol，2006，552（1/ 2/3）：105-111.

[10] Liu X，Yu B，Wang N，et al.A validated stability-indicating HPLC method for the determination of PEGylated puerarin in aqueous solutions[J].J Chromatogr B，2010，878（23）：2061-2066.

[11] Li C，Wallace S.Polymer-drug conjugates：recent development in clinical oncology[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60（8）：886-898.

[12] N?kki S，Rytk?nen J，Nissinen T，et al.Improved stability and biocompatibility of nanostructured silicon drug carrier for intravenous administration[J].Acta Biomater，2015，doi：10.1016/j.actbio.2014.11.019.

[13] Rip J，Chen L，Hartman R，et al.Glutathione PEGylated liposomes：pharmacokinetics and delivery of cargo across the blood-brain barrier in rats[J].J Drug Target，2014，22（5）：460-467.

[14] 陳春燕，徐萍，袁弘.口服聚乙二醇修飾固體脂質納米粒的組織分布及抗腫瘤藥效學研究[J].中國現代應用藥學，2016，33（5）：586-592.

[15] Perioli L，Pagano C.Inorganic matrices：an answer to low drug solubility problem[J].Expert Opin Drug Deliv，2012，9（12）：1559-1572.

[16] Perioli L，Mutascio P，Pagano C.Influence of the nanocomposite MgAl-HTlc on gastric absorption of drugs：in vitro and ex vivo studies[J].Pharm Res，2013，30（1）：156-166.

[17] Djebbi MA，Bouaziz Z，Elabed A，et al.Preparation and optimization of a drug delivery system based on berberine chloride-immobilized MgAl hydrotalcite[J].Int J Pharm，2016，506（1/2）：438-448.

[18] Tan W，Li Y，Chen M，et al.Berberine hydrochloride：anticancer activity and nanoparticulate delivery system[J].Int J Nanomedicine，2011，doi：10.2147/IJN.S22683.

[19] Liu Q，Jiang H，Liu Z，et al.Berberine radiosensitizes human esophageal cancer cells by downregulating homologous recombination repair protein RAD51[J].PLoS One，2011，6（8）：1-12.

[20] Zhang Q，Xiao X，Feng K，et al.Berberine moderates glucose and lipid metabolism through multipathway mechanism[J].Evid Based Complement Alternat Med，2011，doi：10.1155/2011/924851.

[21] Yin J，Xing H，Ye J.Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes[J].Metabolism，2008，57（5）：712-717.

[22] Wojtyczka RD，Dziedzic A，K?pa M，et al.Berberine enhances the antibacterial activity of selected antibiotics against coagulase-negative Staphylococcus strains in vitro [J].Molecules，2014，19（5）：6583-6596.

[23] Zhao Y，Yan D，Wang J，et al.Anti-fungal effect of berberine on Candida albicans by microcalorimetry with correspondence analysis[J].J Therm Anal Calorim，2010，doi：10.1007/s10973-009-0565-7.

[24] Violeta RR，Andrei M，Resmi A，et al.Efficient“green”encapsulation of a highly hydrophilic anticancer drug in metal-organic framework nanoparticles[J].J Drug Target，2015，23（7/8）：759-767.

[25] Mukherjee S，Ray S，Thakur RS.Solid lipid nanoparticles：a modern formulation approach in drug delivery system [J].Indian J Pharm Sci，2009，71（4）：349-358.

[26] Madan JR，Khude PA，Dua K.Development and evaluation of solid lipid nanoparticles of mometasone furoate for topical delivery[J].Int J Pharm Investig，2014，4（2）：60-64.

[27]Elnaggar YS，Elmassik MA，Abdallah OY.Fabrication，appraisal，and transdermal permeation of sildenafil citrateloaded nanostructured lipid carriers versus solid lipid nanoparticles[J].Int J Nanomedicine，2011，6（6）：3195-3205.

[28] Lima AM，Pizzol CD，Monteiro FB，et al.Hypericin encapsulated in solid lipid nanoparticles：phototoxicity and photodynamic efficiency[J].J Photochem Photobiol B，2013，125（4）：146-154.

[29] Blasi P，Giovagnoli S，Schoubben A，et al.Solid lipid nanoparticles for targeted brain drug delivery[J].Adv Drug Deliv Rev，2007，59（6）：454-477.

[30] 徐雄波，崔葉妹，宋紅娟，等.丙基硫氧嘧啶固體脂質納米粒的制備與質量評價[J].中國藥房，2016，27（7）：946-949.

[31] Yang L，Geng YH，Zhang Y，et al.Enhancement the oral bioavailability of praziquantel by incorporation into solid lipid nanoparticles[J].Pharmazie Die，2009，64（2）：86-89.

[32] Kullavadee KO，Uracha R，Smith SM.Effect of surfactant on characteristics of solid lipid nanoparticles（SLN）[J]. Adv Mater Res，2012，364（3）：313-316.

[33] Naseri N，Valizadeh H，Zakerimilani P.Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers：structure，preparation and application[J].Adv Pharm Bull，2015，5（3）：305-313.

[34] Ghanbarzadeh S，Arami S.Enhanced transdermal delivery of diclofenac sodium via conventional liposomes，ethosomes，and transfersomes[J].Biomed Res Int，2013，doi：10.1155/2013/616810.

[35] 胡連棟，賈慧卿，趙吉強，等.鹽酸表柔比星固體脂質納米粒的制備及其理化性質考察[J].中國藥房，2009，20（25）：1967-1968.

[36] Mehnert W，M?der K.Solid lipid nanoparticles：production，characterization and applications[J].Adv Drug Deliv Rev，2011，47（2/3）：165-196.

[37] Müller RH，Petersen RD，Hommoss A，et al.Nanostructured lipid carriers（NLC）in cosmetic dermal products [J].Adv Drug Deliv Rev，2007，doi：10.1016/j.addr.2007. 04.012.

[38] 趙仕芝，方慶秋，葉軍，等.苯乙基間苯二酚納米結構脂質載體制備及穩定性分析[J].食品與藥品，2014，16（6）：384-388.

[39] 賀然.玻璃微球法制備水溶性藥物脂質體的研究[D].鄭州：河南工業大學，2012：36-40.

（編輯：余慶華）

R944

A

1001-0408（2017）07-0994-04

2016-08-19

2016-10-26）

＊碩士研究生。研究方向：藥劑學。電話：0451-87267555。E-mail：910560046@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：中藥新藥開發與研究。電話：0451-87267555。E-mail：liyongji2009@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.07.37