加巴噴丁聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療內(nèi)臟神經(jīng)痛的臨床觀察

李明 李鴻飛

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830002；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學部，新疆 烏魯木齊 830000)

?

△通信作者

加巴噴丁聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療內(nèi)臟神經(jīng)痛的臨床觀察

李明1李鴻飛2△

(1.新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830002；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學部，新疆 烏魯木齊 830000)

目的 觀察加巴噴丁聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療內(nèi)臟神經(jīng)痛的臨床療效。方法 選擇臨床診斷為胰頭癌及胰腺周圍組織腫瘤的患者74例，共72例完成臨床觀察，隨機分為A、B兩組各36例。A組單獨服用羥考酮緩釋片，從20 mg/d起用，逐漸調(diào)整劑量至VAS評分≤3。B組給予固定劑量的加巴噴丁900 mg /d。同時口服羥考酮緩釋片，并依據(jù)患者的疼痛評分調(diào)整劑量至VAS評分≤3。評估患者治療后不同時間的VAS評分，記錄用藥期間不良反應(yīng)及觀察結(jié)束時兩種藥物的日均用量。結(jié)果 兩種藥物聯(lián)合使用會提高患者疼痛的臨床緩解率，從鎮(zhèn)痛效果上看，B組在治療后第8天及第15天的總有效率均顯著高于A組，治療過程中鹽酸羥考酮的用量均低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 鹽酸羥考酮緩釋片單藥或聯(lián)合加巴噴丁可有效緩解老年腫瘤患者的內(nèi)臟痛，聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單藥，能明顯減少羥考酮的用量，但要注意防治便秘。

加巴噴??； 鹽酸羥考酮緩釋片； 內(nèi)臟痛

內(nèi)臟痛是腫瘤患者常見的癥狀之一，也是目前腫瘤疼痛的難點，如何選擇鎮(zhèn)痛效果好、耐受性好及副作用小的鎮(zhèn)痛藥物是目前研究的熱點。本研究擬通過比較加巴噴丁與羥考酮緩釋片聯(lián)用和傳統(tǒng)的羥考酮緩釋片單藥治療癌性內(nèi)臟痛的效果，明確加巴噴丁在內(nèi)臟痛治療中的作用，為臨床治療提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年5月至2015年4月于新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院臨床診斷為胰頭癌及胰腺周圍組織腫瘤的74例患者為研究對象，納入標準：(1)臨床診斷胰頭癌及胰腺周圍組織腫瘤包括壺腹癌、膽管癌、十二指腸乳頭腫瘤等；(2)年齡35～70歲；(3)平均VAS評分≥4；(4)預(yù)計生存期≥3個月。排除標準：(1)不能口服藥物者；(2)有腫瘤骨轉(zhuǎn)移者；(3)有嚴重心、肺、肝、腎功能異常者；(4)肌酐清除率≤80 mL/min；(5)2周內(nèi)做過放、化療的患者；(6)正在參加其他藥物實驗者；(7)入組前已經(jīng)使用本研究所用的藥物及精神障礙者。74例患者中，72例完成臨床觀察。將完成觀察的72例患者隨機分為A、B兩組各36例，其中，A組男19例，女17例，平均年齡(71.5±5.4)歲，VAS評分(5.5±1.5)；B組男21例，女15例，平均年齡(72.4±6.1)歲，VAS評分(5.5±1.7)，兩組患者基本資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方案 A組單獨使用羥考酮緩釋片，B組服用加巴噴丁同時服用羥考酮緩釋片。兩組患者在上述藥物治療期間，如果出現(xiàn)爆發(fā)痛可臨時服用氨酚羥考酮片5mg。入組后對患者進行連續(xù)2周的臨床觀察和評估。療效的評估采用簡明疼痛評估量表(BPI)，同時記錄不良反應(yīng)和所用藥物的劑量。

1.2.1 藥物治療方案 A組：單獨使用鹽酸羥考酮緩釋片，從10 mg劑量起始，1次/12 h，口服，服藥期間如果平均VAS>3，或24 h爆發(fā)痛次數(shù)>3次，則在下次服藥時增加羥考酮10 mg，直至VAS≤3；B組：加巴噴丁聯(lián)合羥考酮緩釋片治療，加巴噴丁采取劑量逐漸遞增的方式用藥，首次睡前300 mg口服，第2天中午和晚上兩次， 300 mg/次，口服，從第3天開始，1次/8 h，300 mg口服維持；同時給予羥考酮緩釋片，從10 mg劑量起用，1次/12 h，口服，如果平均VAS>3，或24h爆發(fā)痛次數(shù)>3次，則在下次服藥時增加羥考酮10 mg，直至VAS≤3。

1.2.2 觀測指標 采用簡明疼痛評估量表(BPI)作為評價療效的主要指標，入組前由醫(yī)生指導(dǎo)患者或家屬填寫表格內(nèi)容，入組后由患者或家屬以日記方式填寫表格并記錄用藥后不良反應(yīng)及每日用藥劑量。醫(yī)生指導(dǎo)患者如何調(diào)整藥物劑量及處理不良反應(yīng)，并在入組后每7 d收集1次數(shù)據(jù)。參照WHO的相關(guān)標準對兩組患者的疼痛緩解效果進行評定，完全緩解患者疼痛基本緩解，能恢復(fù)正常生活；部分緩解：患者有疼感，但是可以忍受，能正常生活，睡眠基本不受干擾；輕度緩解：患者不能忍受疼痛，需藥物輔助，睡眠受到一定干擾；無效：患者用藥后疼痛沒有緩解，睡眠受到嚴重干擾。本研究中，臨床緩解率指的是完全緩解、部分緩解及輕度緩解的患者所占的比例。分別于治療后第8天及第15天記錄兩組患者的VAS 評分，并進行比較。VAS 評分降低30%以上為顯效；低于 30% 但超過 10% 為有效；VAS 評分增加<10% 或者無變化者為無效。記錄兩組患者每日的羥考酮日劑量，計算兩組患者的平均劑量并比較；詳細觀察并記錄所有患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并行組間比較。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較 A組:完全緩解7例，部分緩解10例，輕度緩解13例，無效6例，臨床緩解率為83.3%；B組：完全緩解14例，部分緩解11例，輕度緩解11例，無效0例，臨床緩解率為100.0%，兩組患者治療后疼痛緩解情況比較，B組優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 平均VAS評分變化 對兩組患者第8天VAS評分變化情況進行比較后發(fā)現(xiàn)，B組患者的總有效率為77.8%，高于A組患者的總有效率(52.8%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對兩組患者第15日VAS評分變化情況進行比較后發(fā)現(xiàn)，B組患者的總有效率為94.4%，高于A組患者的總有效率(72.2%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者第8、15天VAS評分變化情況比較

注:與A組比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療結(jié)束時羥考酮日平均劑量比較 A組患者第8天羥考酮日平均劑量為(82.5±12.4)mg，第15天羥考酮日平均劑量為(96.6±16.9)mg，高于B組患者第8天羥考酮日平均劑量(63.4±13.5)mg及第15日羥考酮日平均劑量(74.8±15.7)mg，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 本研究納入安全性分析的病例共72例。兩組中因中度不良反應(yīng)退出的病例共 4例，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者發(fā)生率最高的不良反應(yīng)均為便秘，第1周及第 2周時B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均高于A組。其他常見不良反應(yīng)主要有嗜睡、頭暈、多汗、惡心嘔吐、皮膚瘙癢及共濟失調(diào)。

3 討 論

疼痛是腫瘤患者常伴隨的癥狀之一，腫瘤患者的疼痛可分為內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛，其中內(nèi)臟痛是治療的難點。內(nèi)臟痛是內(nèi)臟器官受到傷害性刺激時產(chǎn)生的疼痛感覺，表現(xiàn)為疼痛發(fā)生緩慢，持續(xù)時間較長；定位不清和對刺激的分辨能力差；對機械性牽拉、痙攣、缺血和炎癥等刺激十分敏感，而對切割燒灼等刺激不敏感；常伴有自主神經(jīng)反應(yīng)，如惡心、嘔吐和心血管及呼吸活動的改變及牽涉痛[1]?；颊咭渤０橛薪箲]、抑郁等情緒反應(yīng)及睡眠障礙。按照發(fā)病原因，內(nèi)臟痛可分為癌性和非癌性疼痛，非癌性內(nèi)臟痛以病因治療為主輔以對癥治療；而癌性痛由于病因難以去除常以對癥治療為主。臨床上，胰腺周圍腫瘤所引發(fā)的疼痛是癌性內(nèi)臟痛的典型代表，因其疼痛程度嚴重、阿片類藥物不能完全緩解其疼痛[2]，而使臨床治療變得異常棘手。目前，對此類疼痛最有效的治療手段是內(nèi)臟神經(jīng)毀損術(shù)[3]，但因其為有創(chuàng)治療，且對技術(shù)及設(shè)備條件有一定要求，并不能普及；最常用的治療手段仍為癌痛“三階梯”藥物治療。

加巴噴丁是目前被研究得最多的、治療神經(jīng)性疼痛的抗驚厥藥，其結(jié)構(gòu)與γ-基丁酸(GABA)類似，但并不作用于GABA受體。研究證實其藥理作用是多方面的：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要與突觸前神經(jīng)元背角電壓門控鈣離子通道的N及PQ上的α2δ亞基結(jié)合，抑制活性鈣離子的興奮偶聯(lián)；增加GABA的容量，并間接地抑制NMDA受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。該藥1993年在美國上市之初被用于治療癲癇，但在實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)性疼痛有效[4]，2002年美國FDA批準用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛。此后，更多的臨床試驗證實了它對多種神經(jīng)性疼痛治療有效，并且具有很好的安全性和耐受性[5]。加巴噴丁單藥或與其它藥物聯(lián)用治療內(nèi)臟痛的臨床研究較少，基礎(chǔ)研究顯示它可有效抑制醋酸誘發(fā)的內(nèi)臟疼痛[6]，另外，在胰腺炎性內(nèi)臟痛的大鼠模型中，加巴噴丁可以減少嗎啡的鎮(zhèn)痛藥劑量[7]。對于中度以上的癌痛，仍以長效阿片類藥物作為治療基礎(chǔ)，羥考酮屬于純阿片受體激動劑，與嗎啡相比兩者除了共同作用于μ受體之外，羥考酮對于κ受體有更高的親和力，研究[8]證實其對內(nèi)臟痛比嗎啡更有優(yōu)勢。

[1] 管茶香，李建華.生理學[M]. 長沙：中南大學出版社，2010：356.

[2] Wen YR,Tan PH,Cheng JK,et al. Role of microglia in neuropathic pain, postoperative pain, and morphine tolerance[J]. Formos Med Assoc, 2011,8:487-494.

[3] Kambadakone A, Thabet A, Gervais DA. CT-guided celiac plexus neurolysis: a review of anatomy, indications, technique, and tips for successful treatment [J]. Radiographics, 2011,6:1599-1621.

[4] Patel S, Naeem S. The effect of GABA(β) agonists and gabapentin on mechanical hyperalgesia in models of neuropathic and inflammatory pain in the rat[J]. Pain, 2001,3:217-226.

[5] Irving GA, Sweeney M. Tolerability and safety of gastroretentive once-daily gabapentin tablets for the treatment of postherpetic neuralgia [J]. Pain Res, 2012, 5:203-208.

[6] 馮藝，崔明磊. 抗驚厥藥加巴噴丁抑制內(nèi)臟疼痛的作用及其與脊髓氨基酸遞質(zhì)釋放的關(guān)系[J]. 北京大學學報：醫(yī)學版,3:307-310.

[7] Smiley MM, Lu Y, Vera-Portocarrero LP. Intrathecal gabapentin enhances the analgesic effects of subtherapeutic dose morphine in a rat experimental pancreatitis model [J].Anesthesiology, 2004, (3): 759-765

[8] Eisenach JC, Carpenter R, Curry R. Analgesia from a peripherally active kappa-opioid receptor agonist in patients with chronic pancreatitis [J]. Pain, 2003, (1-2):89-95.

R736.7,R453.9

B

1000-744X(2016)05-0488-03

2016-01-23)