麥考酚酸制劑體內藥動學參數、臨床療效及不良反應影響因素的研究進展

傅彥妍，丁伶清，宋洪濤（1.解放軍南京軍區福州總醫院藥學科，福州350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016）

麥考酚酸制劑體內藥動學參數、臨床療效及不良反應影響因素的研究進展

傅彥妍1，2＊，丁伶清1，2，宋洪濤1#（1.解放軍南京軍區福州總醫院藥學科，福州350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016）

目的：了解麥考酚酸（MPA）制劑體內藥動學參數、臨床療效及不良反應影響因素的研究進展，為臨床合理用藥提供循證依據。方法：查閱近年來國內外文獻，從基因多態性、患者機體因素和藥物因素等方面對MPA的體內藥動學參數、臨床療效和不良反應的影響進行歸納和總結。結果與結論：嗎替麥考酚酯（MMF）和麥考酚鈉（EC-MPS）為MPA的2種常用制劑。MMF為器官和組織移植術后抗免疫排斥反應的一線用藥，其體內藥動學參數、臨床療效和不良反應發生率受基因多態性、患者機體因素（種族、血清白蛋白水平、術后時間和并發癥等）和藥物因素（聯合用藥、藥物劑型和給藥劑量）等影響。

麥考酚酸；嗎替麥考酚酯；麥考酚鈉；藥動學參數；臨床療效；不良反應；影響因素

麥考酚酸（MPA）是器官移植中常用的免疫抑制劑，包括2種制劑，嗎替麥考酚酯（MMF）為4-乙基酯類前體藥物制劑，麥考酚鈉（EC-MPS）為腸溶包衣緩釋制劑。MPA是非競爭性、選擇性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）強效抑制劑，通過抑制鳥嘌呤合成途徑，減少黃苷酸（XMP）、鳥苷三磷酸（GTP）和脫氧鳥苷三磷酸（dGTP）的生成，從而抑制DNA和RNA的生物合成，減少T細胞、B細胞、癌細胞增殖和病毒復制。MMF口服給藥后可被血清酯酶迅速、完全轉化為活性代謝產物MPA，并在52 min～2 h內達到MPA的第1個血藥濃度高峰。MPA主要在肝臟由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）介導代謝為無藥理活性的7-O-葡醛酸苷（MPAG）和少量的微小產物，包括具有潛在藥理活性的酰基-葡醛酸苷（AcMPAG）、酚-7-O-葡醛酸苷（MPA Gls）。MPAG能與MPA競爭蛋白結合位點，導致MPA蛋白結合率下降，血漿中MPAG濃度較MPA高20～100倍。MPA的半衰期為9～17 h，清除率為8.6 L/h，＞60%以MPAG的形式隨尿液排出，約3%以原型在尿液中出現；約37%的MPAG在膽汁中通過腸道菌群的葡糖醛酸酶分解重新生成MPA，然后經肝腸循環在結腸處被再次吸收，給藥6～8 h后可測出MPA的第2個血藥濃度高峰[1-2]。MPA的體內藥動學參數受多種因素影響，導致其臨床療效及不良反應發生率的個體差異。筆者查閱近年來國內外文獻，從基因多態性、患者機體因素和藥物因素等方面對MPA的體內藥動學參數、臨床療效和不良反應的影響進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供循證依據。

1 基因多態性的影響

MPA的葡萄糖醛酸化和主動膽汁分泌均受基因調控，故MPA的藥動學在一定程度上受基因多態性的影響。

1.1 UGT1A9基因多態性

UGT1A9基因的表達主要在肝、腎和腸道。UGT1A9對MPAG的生成率有影響，其在肝、腎和腸道黏膜的生成率分別為55%、75%、50%[3]。Mazidi T等[4]的研究納入40例移植患者，結果顯示UGT1A9－275 T＞A突變基因攜帶者的MPAAUC0-12h和cmax明顯低于非攜帶者，但兩組患者的MPAAUC6-12h和谷濃度（c0）的差異無統計學意義（P＞0.05）。但是，Kuypers DR等[5]的研究提出這種關聯只在MPA劑量為2 g/d時可見。還有研究指出，UGT1A9－275 T＞A和UGT1A9－2152 C＞T突變基因攜帶者發生MPA相關胃腸道癥狀和急性排斥反應的可能性高于非攜帶者[6-7]。Guo D等[8]的研究顯示，UGT1A9 C1339T和UGT1A9－118（dT）9/10突變純合子攜帶者的MPAG血漿濃度高于其野生型和突變雜合子攜帶者，且UGT1A9－440T C/T和UGT1A9－440T T/T攜帶者的MPA暴露率高于UGT1A9－440T C/C型攜帶者。Prausa SE等[9]的研究顯示，UGT1A9－331 T＞C突變純合子攜帶者白血球減少的發生率高于非攜帶者。

1.2 UGT1A8基因多態性

UGT1A8基因的表達主要在胃腸道，UGT1A8酶可催化阿片類、雌激素、蒽醌、黃酮類、MPA和異丙酚等酚類代謝。UGT1A8 518C＞G單核苷酸多態性（SNP）能增加MPA的谷濃度，但這種效應受到鈣調磷酸酶抑制劑的影響。L’Aurelle AJ等[10]的研究將患者分為他克莫司+MMF組和環孢素+MMF組，結果顯示兩組患者中UGT1A8 518C＞G突變基因攜帶者的MPA谷濃度均高于非攜帶者，且環孢素+MMF組患者明顯更高（60%vs. 20%，P＜0.05）。此外，Xie X等[11]的研究顯示，UGT1A8 277G＞A突變基因攜帶者的感染率高于非攜帶者。

1.3 UGT2B7基因多態性

UGT2B7基因的表達主要在肝，其能將MPA轉化為具有胃腸道毒性的次要代謝產物AcMPAG。Baldelli S等[12]的研究顯示，UGT2B7－802 C＞T SNP與MPA AUC0-12h無關，但與MPA cmax升高相關，這可能是UGT2B7－802 C＞T純合野生型攜帶者胃腸道癥狀評分（GSRS）顯著高于變異型攜帶者的原因[13]。

1.4 有機陰離子轉運蛋白家庭成員（SLCO1B3）基因多態性

有機陰離子轉運多肽（OATP）是介導肝細胞從血液中攝取藥物進行代謝或膽汁排泄的轉運體，由SLCO基因編碼，其中SLCO1B3基因只在肝中表達。Geng F等[14]的研究發現，SLCO1B3 334（TT+TG）攜帶者MPA的AUC4-12h低于SLCO1B3 334GG攜帶者（低30.4%）。Elens L等[15]的研究也顯示，SLCO1B3 334（TT+TG）攜帶者MPAG的AUC0-12h低于SLCO1B3 334GG攜帶者。可見，SLCO1B3 T334G SNP能夠增加MPAG轉運體活性，加速MPAG轉運至膽汁進行肝腸循環，從而提高SLCO1B3 334GG攜帶者的MPAAUC4-12h[16]。

2 患者機體因素的影響

研究表明，MMF同等劑量下，給藥后6個月內MPA的藥動學參數個體差異可達6.5～52.0倍[17]。患者的種族、血清白蛋白水平、移植器官、術后時間、并發癥和生物節律等因素均可影響其血漿中MPA的濃度。

2.1 種族

種族因素對藥物作用于人體的藥動學過程存在影響。Li P等[18]的研究顯示，亞洲人群的MPA暴露率高于白種人，亞洲人群的MMF最佳劑量較白種人低20%～46%；非裔美國人與白種人的血藥濃度相似，但前者需要更高的MMF劑量才能達到與后者相同的抗排斥率。但Pescovitz MD等[19]的研究表明，按照MMF標準劑量給藥時，非裔美國人和白種人MPA和MPAG的AUC0-12h并無顯著差異。Ling J等[20]的研究還顯示，白種人的MPAG表觀清除率較我國志愿者高40%。

2.2 血清白蛋白水平

低白蛋白血癥常見于肝移植術后第1周，此時MPA和MPAG的蛋白結合位點減少，導致MPA游離比例增加。Mudge DW等[21]的研究顯示，當血清白蛋白從正常水平41.4 g/L降至20.7 g/L時，MPA游離比例增加220%；降至0.07 g/L時，MPA游離比例則增加410%；低于20 g/L時，MPA游離比例僅為18.3%，并可導致骨髓抑制。

2.3 移植器官

移植器官的種類及其功能恢復情況均可對MPA的藥動學過程產生影響，尤其是涉及MPA吸收、代謝和排泄的器官。Tsaroucha AK等[22]的研究指出，肝和小腸移植患者的MPA暴露率明顯低于腎移植患者，肝移植患者的MPAG濃度最高。Sánchez Fructuoso AI等[23]的研究發現，器官移植術后12 h，腎功能延遲恢復患者的MPA谷濃度明顯低于腎功能正常患者，若要達到足夠的MPA暴露量，MMF劑量需超過2 g/d。

2.4 術后時間

器官移植患者的機體狀態和器官功能隨術后時間延長而逐漸恢復，MPA的藥動學參數也隨之發生變化。Bullingham RE等[24]研究顯示，腎移植患者給予同等劑量的MMF，術后幾周的MPA AUC0-12h低于移植后期（低30%～50%）。Kuypers DR等[25]的研究則發現，游離MPAAUC隨術后時間延長而降低。因此，臨床應注意長期服用固定劑量MMF患者血藥濃度的變化情況，建議監測血漿中MPA濃度，并進行劑量調整。

2.5 并發癥

并發癥可通過影響機體內環境和器官功能，改變MPA的吸收、分布、代謝和排泄過程，進而影響藥物療效和毒性反應。Gerbase MW等[26]的研究顯示，肺移植患者中伴有囊性纖維化者的MMF血漿清除率更高，需將MMF劑量提高30%才能達到有效治療濃度。van Hest RM等[27]的研究指出，糖尿病患者移植術后3～5年的存活率低于非糖尿病患者（低5%～20%），且長期排斥率較高；該研究還發現，糖尿病患者術后心臟病并發癥、感染、神經系統紊亂、外周循環疾病等不良反應發生率明顯高于非糖尿病患者。

2.6 生物節律

胃酸、胃液pH、胃排空時間、肝代謝酶活性、腎小球濾過率、腎血流量、尿液pH等人體內環境指標具有24 h節律性波動，對MPA藥動學可產生影響。Dridi I等[28]的研究指出，MPA的tmax不受生物節律影響，而其cmax和AUC0-24h受生物節律影響較大。MMF的耐受性隨生物節律變化可能是由于MPA藥動學指標隨生物節律變化所致。Satoh S等[29]的研究顯示，腎移植患者術后口服MMF，日間MPAAUC0-12h和cmax高于夜間，但tmax則低于夜間（P＜0.05）；發生急性排斥反應患者的日/夜間MPA AUC0-12h和晨間MPA谷濃度均低于未發生急性排斥反應的患者。提示MPA的藥動學指標具有晝夜節律性，日間和夜間較低的MPAAUC與腎移植術后早期急性排斥反應的發生相關。

3 藥物因素的影響

藥物在機體內產生的藥理作用和效應是藥物和機體相互作用的結果，和藥物有關的因素包括聯合用藥、藥物劑型和給藥劑量等。

3.1 聯合用藥

器官移植患者需接受多種藥物治療，易出現藥物相互作用，或藥物作用機制相近、藥動學過程受影響，導致MPA血藥濃度變化，進而影響MMF的免疫抑制作用并產生毒性反應。

3.1.1 糖皮質激素糖皮質激素對MPA藥動學參數的影響尚存在爭議[30-31]。Cattaneo D等[32]的研究顯示，給予腎移植患者甲潑尼松逐漸減量（減量組）和持續服用固定劑量（固定劑量組），減量組患者的MPA暴露率明顯高于固定劑量組，固定劑量組患者的MPA暴露率與減量組術后6個月的MPA暴露率相近。可見，高劑量的糖皮質激素可誘導UGT酶活性并增加MPA的表觀清除率，高劑量的糖皮質激素可降低MMF的生物利用度。

3.1.2 含金屬離子的藥物含金屬離子的藥物主要通過與MPA產生螯合作用，并影響其藥動學指標。Kato R等[33]的研究顯示，MMF+聚卡波非鈣可導致MPA的暴露量較單用MMF減少50%，這可能與MMF和鈣離子在胃腸道中的螯合有關。類似的機制也發生在MMF與鐵離子之間，如Mudge DW等[34]的研究顯示，MMF+硫酸亞鐵緩釋片能使MPA暴露減少90%。

3.1.3 質子泵抑制劑（PPIs）MMF水解成MPA與嗎乙酯的過程高度依賴胃內的酸環境，使用PPIs 2 h內，胃酸分泌被抑制94%，故可抑制MMF的吸收過程。ECMPS在小腸內分解，并在腸道堿性環境下釋放、吸收，故藥物暴露不受PPIs的影響。Xu L等[35]的研究比較了88例腎移植患者口服MMF+PPIs和EC-MPS+PPIs的療效，結果顯示兩組患者療效相近，但EC-MPS組患者MPA的cmax、t1/2和AUC0-12h均較MMF組高，且MMF組因不良反應（感染、白細胞下降和胃腸道反應）導致的停藥率較EC-MPS組高。Kees MG等[36]的研究顯示，與PPIs聯用可導致MMF的暴露量不足而增加急性排斥反應的發生率，但PPIs的應用不影響EC-MPS的臨床療效。

3.1.4 抗菌藥物廣譜抗菌藥物可抑制腸道菌群β-葡萄糖醛酸酶的產生和釋放，影響MPA的肝腸循環并導致藥物相互作用。Jakli?A等[37]的研究指出報道，相比于MMF單藥治療的患者，采用MMF聯合諾氟沙星、甲硝唑和諾氟沙星+甲硝唑患者MPA的AUC分別降低10%、19%和33%，MPAG的AUC分別降低10%、27%和41%。Schmidt LE等[38]的研究表明，聯用抗菌藥物會使MPA的AUC降低。

3.2 藥物劑型

同一藥物不同劑型吸收速率和分布范圍的不同，可影響藥物的起效時間、作用強度和維持時間等。Staatz CE等[39]的研究顯示，給予MMF時，MPA在胃和近端小腸被吸收，MPA的tmax為0.75～1.0 h；給予EC-MPS時，MPA幾乎全部在小腸被吸收，MPA的tmax為2.0～2.5 h；EC-MPS的暴露率高于MMF。Sterneck M等[40]的研究顯示，肝移植患者的藥物由MMF替換為EC-MPS時，其免疫抑制效果減弱。但也有研究表明，服用EC-MPS的患者經活檢證實其急性排斥反應發生率顯著低于服用MMF的患者[41]。

Manger B等[42]的研究觀察了患者服用EC-MPS和MMF的消化道耐受性，結果顯示EC-MPS組患者的腹痛、胃食管反流綜合征、腹瀉和便秘等癥狀均較服用MMF的患者輕。Lee PH等[43]的研究納入122例亞洲患者，移植術后第3個月將MMF替換為EC-MPS，術后第6個月患者的胃腸道不良反應發生率為20.5%，均可耐受，無須調整劑量，3例患者發生經組織學證實的急性排斥反應。可見，EC-MPS是MMF安全、有效的替代劑型。

3.3 給藥劑量

藥物的藥效學作用與給藥劑量密切相關。在一定范圍內，藥物作用強度隨給藥劑量增加而逐漸增強，超過一定范圍后給藥劑量的繼續增加則可能產生藥物相關不良反應甚至毒副反應。Ting LS等[44]的研究指出，移植術后增加MMF劑量達理想的血藥濃度后，再逐漸減劑量以避免血藥濃度過高[維持MPA穩態血藥濃度（css）＞2.96 μg/mL]，該強化治療方案可使MPA的暴露量迅速達到有效治療濃度范圍，具有良好的耐受性和有效性，并可減少排斥反應的發生。Ji SM等[45]的研究納入88例腎移植患者，結果顯示MMF減量組患者的急/慢性排斥、移植物功能障礙、移植組織細胞浸潤的發生率以及白細胞介素-2R、人白細胞位點DR抗原的表達率均高于常規劑量組；減量組的病理學評分低于常規劑量組；風險評估提示，給予低劑量和超低劑量MMF的患者腎移植物的長期生存率低于常規劑量組。

4 結語

MMF為器官和組織移植術后抗免疫排斥反應的一線用藥，其體內藥動學參數、臨床療效和不良反應發生率受基因多態性、患者機體因素（種族、血清白蛋白水平、術后時間和并發癥等）和藥物因素（聯合用藥、藥物劑型和給藥劑量）等影響。MMF治療窗狹窄，長期應用或應用不當所引起的肝腎毒性，過度免疫所致的并發癥等限制了其臨床應用[10]。目前，MMF和EC-MPS主要采取經驗用藥，需對MPA進行血藥濃度監測，結合臨床療效和不良反應調整給藥劑量。臨床亟需高質量、大樣本的循證醫學證據指導MMF和EC-MPS的用藥，制訂合理的個體化給藥方案，使MPA水平穩定在治療窗內，最大限度地發揮治療作用，降低不良反應發生率，促進臨床合理用藥。

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（編輯：陶婷婷）

R969

A文章編號1001-0408（2017）14-2012-05

2016-07-26

2017-02-16）

＊碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0591-22859972。E-mail：urnightsky@hotmail.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師，博士。研究方向：藥劑學、臨床藥學。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.40