陰溝腸桿菌感染與耐藥機制的研究進展

馮婷婷，王佳賀

陰溝腸桿菌感染與耐藥機制的研究進展

馮婷婷，王佳賀

陰溝腸桿菌為兼性厭氧的革蘭陰性菌，主要引起肺部感染，是近幾年常見的機會致病菌之一，治療和耐藥情況受到越來越多的關注，針對該菌的藥敏情況和耐藥機制的研究也更加深入，本文就陰溝腸桿菌的感染和耐藥機制進行了簡要綜述。

陰溝腸桿菌；分類；致病性；耐藥機制；防治

陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae,ECL)是一種革蘭陰性桿菌，屬于條件致病菌，是醫院內感染的常見細菌，所致感染主要發生在呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等，可引起嚴重的呼吸系統、泌尿系統感染和敗血癥。老年患者和免疫力低下的患者是感染該菌的主要人群。近年來由于抗生素和免疫抑制劑的不合理使用，陰溝腸桿菌對各類抗生素出現不同程度的耐藥，給院內感染的治療和預防控制帶來了極大困難。本文主要對該菌的分類地位、生物學特性、感染與致病、耐藥性與耐藥機制和預防與治療等方面的研究進行了綜述。

1 陰溝腸桿菌的分類地位

1890年Jordon 首次將陰溝腸桿菌稱為陰溝芽孢桿菌 (Bacillus cloacae)，后經過數次更改，1896年Lehmann和Neumann將該菌改名為陰溝桿菌(Bacterium cloacae)，1919年Castellani 和 Chalmers將其改名為Cloaca cloacae，1923年Bergey等人又將其更名為陰溝氣桿菌(Aerobacter cloacae)，1960年由Hormaeche 和Edwards改為陰溝腸桿菌 (E.cloacae) 并沿用至今[1]。用熱休克蛋白60 (Heat Shock Protein, HSP60)對陰溝腸桿菌進行檢測分析，可將陰溝腸桿菌的基因組分為12個(I-XII)基因簇和一個不穩定性基因簇(XIII)，后又根據陰溝腸桿菌基因組的異質性，把該菌重新分為6種：阿氏腸桿菌(Enterobacter asburiae), 霍氏腸桿菌(Enterobacter hormaechei),陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)，神戶腸桿菌(Enterobacter kobei),路德維希腸桿菌(Enterobacter ludwigii)和超壓腸桿菌(Enterobacter nimipressuralis)，這6種不同細菌之間的DNA相似度約在61%～67%之間，在臨床標本中常見的類型有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)和霍氏腸桿菌(Enterobacter hormaechei)[1-2]。

2 陰溝腸桿菌的生物學性狀

陰溝腸桿菌屬于腸桿菌科腸桿菌屬，為粗短桿菌，有周身鞭毛，一般6～8條，無芽孢，無莢膜[3]。該菌為兼性厭氧菌，對培養基的要求不高，主要形成黃色或灰白色黏液狀菌落，大而濕潤。該菌在血瓊脂平板上不溶血，在腸道選擇性培養基上可發酵乳糖形成紅色菌落。在糖類發酵中：乳糖、蔗糖、山梨醇、棉子糖、鼠李糖、蜜二糖均陽性，不能產生黃色色素。鳥氨酸脫羧酶試驗、精氨酸雙水解酶試驗呈陽性，而賴氨酸脫羧酶試驗、吲哚試驗為陰性。

3 陰溝腸桿菌的臨床感染與致病

3.1陰溝腸桿菌的臨床感染 過去認為陰溝腸桿菌廣泛存在于自然界中，是寄生于人體腸道的正常菌群之一，感染和致病的可能性較低。近些年來隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的廣泛應用，陰溝腸桿菌已經成為醫院內感染的主要致病菌之一，它可引起呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、血液系統等器官和系統的感染，其中以呼吸道感染尤為多見。陰溝腸桿菌可通過皮膚上的創口，呼吸道侵入性操作 (氣管插管、氣管切開、使用呼吸機等) 、留置導尿管、靜脈營養等途徑入侵相關部位，或由于不合理使用抗生素造成人體內菌群失衡，使陰溝腸桿菌移位，從而導致該菌入血大量繁殖并產生內、外毒素，引起敗血癥。此外，自身免疫力較低的兒童感染陰溝腸桿菌后，細菌還可透過血腦屏障導致腦膜炎，可同時出現腦梗塞、腦膿腫和腦囊腫等并發癥，嚴重者甚至可威脅生命。

3.1.1呼吸道感染陰溝腸桿菌肺炎的臨床表現與其他革蘭陰性菌肺炎相似，主要表現為咳嗽、咳痰、胸悶、氣促、發熱、寒戰、頭痛、神志改變等。馬浩林[4]等發現ICU內感染陰溝腸桿菌的患者中，患有呼吸機相關性肺炎的比重最高，且患者同時出現了血小板減少，增加了病死率。

3.1.2泌尿道感染陰溝腸桿菌所致的尿路感染的臨床表現無明顯特異性，常由于留置導尿管引起感染或作為尿路原發疾病(泌尿道腫瘤、腎結石、腎移植等)的伴隨感染，病情容易被原發疾病所掩蓋。

3.1.3皮膚軟組織感染臨床比較少見，可表現為炎性丘疹，劇烈瘙癢，繼而形成水泡破潰，擴散迅速，同時多合并其他革蘭陽性菌感染。

3.1.4血液系統感染陰溝腸桿菌入血大量繁殖并釋放毒素，形成全身性敗血癥，造成多器官和系統衰竭、彌散性血管內凝血 (Disseminated Intravascular Coaglation, DIC) 直至死亡。

3.2陰溝腸桿菌的致病性 陰溝腸桿菌的致病性主要取決于該菌的侵襲力、毒力和數量，其中細菌毒力的強弱是決定致病能力的主要因素。陰溝腸桿菌的主要致病物質為內毒素，陰溝腸桿菌在體內溶解時釋放粘多糖(lipopolysaccharide, LPS),形成內毒素(endotoxin)。人體對于內毒素非常敏感，微量的內毒素可以引起炎癥反應[5]。LSP一般由3個不同結構域構成：類脂A、核心寡糖和O-抗原，這3個部分完整組成的結構稱為光滑型LPS，光滑型LPS的致病作用較強。王金星[6]研究證實O-抗原和核心寡糖中的外部結構對LPS的致病性的影響程度大于其他組成部分，并且不同血清組型的O-抗原形成的多糖具有其獨特的結構，這也使得陰溝腸桿菌的生物學特征不同于一般腸科桿菌[7]。此外，陰溝腸桿菌的脂多糖合成基因(waaL,waaG)和耐藥基因NDM-1的表達也可能增加陰溝腸桿菌的致病能力。

4 陰溝腸桿菌的耐藥性與耐藥機制

4.1陰溝腸桿菌的耐藥情況 廣譜抗菌藥物的使用使機體內的正常菌群大量減少，導致陰溝腸桿菌等條件致病菌增多并大量繁殖成為優勢菌種，從而對廣譜抗菌藥物出現不同程度的耐藥[8]。陰溝腸桿菌屬于多重耐藥菌，在不同地區的耐藥程度有所不同，與該地區的抗生素使用情況有關。陰溝腸桿菌普遍對于一二代頭孢類、青霉素類藥物等有著很高的耐藥率，可達到90%以上，對第三、四代頭孢菌素類、氨曲南的耐藥率較高，且隨著藥物的不斷應用呈現耐藥程度逐漸增加的趨勢；對β-內酰胺類與酶的復合藥物中頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率較低；在氨基糖苷類藥物中，對妥布霉素、慶大霉素的耐藥率高于阿米卡星，在甘泳江[9]的研究中對阿米卡星的耐藥率在50%左右，而在Nouria[11]、趙松[12]的研究中對阿米卡星的耐藥率低于10%；對喹諾酮類中環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率呈現逐年降低趨勢；對碳青霉烯類抗生素的作用效果穩定且耐藥程度低，耐藥率普遍低于10%[9-14]。

4.2陰溝腸桿菌的耐藥機制 陰溝腸桿菌的耐藥機制復雜多樣，各種耐藥機制協同作用，造成其對多類抗生素耐藥。

4.2.1產生β-內酰胺酶：β-內酰胺酶包括AmpC酶、ESBLs和碳青霉烯酶。

4.2.1.1AmpC酶是陰溝腸桿菌產生的以絲氨酸頭孢菌素為優先底物的酶組成的酶家族，AmpC酶由結構基因ampC編碼形成，編碼過程受到amp復合操縱因子(ampD、ampE、ampR、ampG)調控。通常情況下細菌產生的AmpC酶在菌體中處于抑制狀態，ampD部分氨基酸被替換出現不同的突變體，突變體產生AmpC酶的能力增加，可以水解抗生素，導致對頭孢菌素和碳青霉烯類藥物產生明顯耐藥[15]；陰溝腸桿菌受到質粒介導后出現耐藥并在菌群中傳播，經質粒介導的陰溝腸桿菌對頭孢菌素的耐藥性更高且不受抑制劑抑制，易于轉移和復制，給臨床治療帶來極大困難。

4.2.1.2ESBLs是次于高產AmpC酶的又一重要耐藥因素，ESBLs水解抗生素中的β-內酰胺環，對β-內酰胺類藥物產生耐藥，同時產ESBLs的陰溝腸桿菌又可以通過質粒介導與氨基糖苷類、磺胺類、喹諾酮類抗生素的耐藥基因進行融合，導致多重耐藥。陰溝腸桿菌往往同時產生AmpC酶和ESBLs，楊洪芬等[16]的研究表明同時產AmpC酶和ESBLs菌株的耐藥性要高于單產AmpC酶的菌株，并對第三、四代頭孢類抗生素，氨曲南、哌拉西林產生表現高度耐藥。

4.2.1.3碳青霉烯酶 Nmc-A、IMI-1、VIM、IMP和KPC等，這些酶只在個別病例中分離發現。Nmc-A酶是1990年在法國感染陰溝腸桿菌的患者傷口膿性分泌物中分離發現的，這種產Nmc-A酶的菌株對碳青霉烯類藥物敏感度降低，對頭孢菌素類和加酶的頭孢菌素類藥物敏感度增加；1984年在美國發現了IMI-1酶，臨床中產IMI-1酶的菌株少見，但隨著碳青霉烯類藥物的應用，產IMI-1酶的菌株越來越多；VIM酶、IMP酶的臨床檢出率較低，有些含有VIM酶、IMP酶的菌株對抗生素依然敏感；KPC酶在肺炎克雷伯桿菌中最常見，由質粒介導使其傳播廣泛[17]；碳青霉烯酶也可以通過質粒、轉座子、整合子介導與其他耐藥基因一起在不同細菌、不同地區之間廣泛傳播[18]。目前只有少數的陰溝腸桿菌產生碳青霉烯酶，所以碳青霉烯類抗生素治療陰溝腸桿菌感染的效果較好。

4.2.2qnr基因介導 1998年Martinez等[19]最先發現了質粒介導的喹諾酮類耐藥基因qnr，隨后陸續發現了qnrA、qnrB、qnrS等耐藥基因，Coelho等[20]研究發現，qnrA、qnrB、qnrS等耐藥基因可通過IncHI2質粒在菌群內或菌群間播散，使對喹諾酮類抗生素耐藥的陰溝腸桿菌不斷增加。qnr基因主要存在于產ESBLs的陰溝腸桿菌中，在伊朗的Peymani[21]發現，在產ESBLs的陰溝腸桿菌中，qnrB1、qnrS1和qnrB4三種基因分離或組合存在于陰溝腸桿菌中，使該菌表現出對喹諾酮類藥物不同的耐藥性，單獨攜帶qnrB1的菌株耐藥性最高，與其他國家或地區的相關研究有所差異。此外，qnr也可以與細胞外膜孔道蛋白和泵外排等機制協同，造成細菌多重耐藥。

4.2.3整合子 1989年Strokes和Hall首次提出了整合子的概念。整合子是一種運動性的DNA分子，定位于染色體和質粒或轉座子上，具有獨特結構可捕獲和整合外源性基因，使之轉變為功能性基因參與表達。它通過轉座子或接合性質粒，使細菌的基因組成處在不斷變化當中。各類整合子中與臨床最相關的是Ⅰ、Ⅱ類整合子。Ⅰ類整合子在多重耐藥的陰溝腸桿菌中最常見，Ⅰ類整合子的移動性和整合能力可以特異性地俘獲和表達外來基因，起到天然載體的作用，整合子一旦捕獲耐藥基因，往往可以在細菌中保存多年，使耐藥基因在菌群間持續傳播流動[22]。

4.2.4主動外排活躍和外膜蛋白缺失 大多數的陰溝腸桿菌對替加環素敏感，但近來在少數的耐藥菌中發現由RamA轉錄調控因子介導的AcrAB外排泵過度表達，使菌體內的藥物不斷被排出而導致耐藥；同時AcrAB外排泵也可將染料、有害物質、四環素、氯霉素、β-內酰胺類抗生素、喹諾酮類抗生素、紅霉素等排出菌體來抵御外界環境中有害物質的侵犯。Pérez A等[23]用外排泵抑制劑能明顯降低陰溝腸桿菌的耐藥率印證了這一機制。

陰溝腸桿菌的外膜上至少存在兩種以上的膜孔蛋白F和D，膜孔蛋白的缺失導致細菌轉運抗生素的效率下降，主要表現為氟喹諾酮類、厄他培南、頭孢類等抗生素滲透菌體的能力下降或者通過其他途徑緩慢滲透，影響抗生素的作用效率，延長用藥時長，從而更加促進耐藥。

4.2.5作用靶點的改變 陰溝腸桿菌主要通過此機制對氟喹諾酮類抗生素產生耐藥，氟喹諾酮類藥物的作用靶點是DNA轉促酶和拓撲異構酶，DNA轉促酶由GyrA 、GyrB編碼形成2個GyrA亞基和2個GyrB亞基，拓撲異構酶由ParC、ParE編碼形成2個ParC亞基和2個ParE。這4種編碼基因發生突變，GyrA亞基的第83位氨基酸被置換為苯丙氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸或酪氨酸，87位氨基酸被天冬氨酸、苯丙氨酸等氨基酸置換，ParC亞基的80位絲氨酸被置換為天冬氨酸，84位谷氨酸變為谷氨酰胺或酪氨酸，導致酶失去原有活性，氟喹諾酮類藥物對兩種酶的識別度降低，敏感性下降，造成耐藥。

5 陰溝腸桿菌感染的預防與治療

陰溝腸桿菌是條件致病菌，預防該菌感染應該避免大量的侵入性操作，侵入性操作不可避免時，使用的器械需及時更換并定期進行細菌藥敏培養。同時，提高患者自身的抵抗力是預防感染的關鍵，應嚴格控制激素類藥物、免疫抑制劑、廣譜抗生素的應用。醫院內也應該建立起嚴格的無菌體制，重視院內消毒和無菌操作，降低院內感染的發生率。

臨床上主張聯合用藥以減少耐藥的發生。頭孢菌素類以第三、四代頭孢菌素為主，因為陰溝腸桿菌對一、二代頭孢菌素的耐藥率高，但使用頭孢菌素類藥物的同時會加重耐藥，所以要限制頭孢類藥物的使用[24]；酶抑制劑和β-內酰胺類的復合藥物中應選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦，因為陰溝腸桿菌對這些藥物的耐藥率較低[10,12]，而對氨芐西林/克拉維酸、阿莫西林/克拉維酸的耐藥率較高，不建議使用；碳青霉烯類藥物亞胺培南、美羅培南的作用效果穩定，耐藥率低，是目前治療效果較好的抗菌藥物；在氨基糖苷類藥物中，陰溝腸桿菌對阿米卡星的敏感性最高，可達到80%以上[10-13]，因此，阿米卡星治療陰溝腸桿菌感染的效果較好。

6 小結

陰溝腸桿菌在自然界中分布廣泛，可感染人類、動植物，目前已成為重要的條件致病菌之一，感染率和病死率不斷增加，應該引起臨床醫生的足夠重視。同時，臨床上耐藥的菌株不斷增多且耐藥機制復雜，給治療帶來了極大困難。因此，采取必要的措施預防陰溝腸桿菌感染是降低病死率的關鍵。

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Researchprogressofinfectionanddrug-resistancesmechanismofEnterobactercloacae

FENG Ting-ting, WANG Jia-he

(DepartmentofGeriatrics,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Enterobactercloacaeis a facultative anaerobic Gram-negative bacteria, and it mainly causes pulmonary infection. It was one of the most common conditioned pathogens in recent years, and its treatment and drug resistances have attracted more and more attention. Meanwhile, there were many further studies about antimicrobial susceptibility and drug-resistance mechanisms ofE.cloacae.E.cloacaeshows multi-drug resistance to antibiotics through complex resistant mechanisms. The study gives a brief review on the infection treatments and drug-resistance mechanisms ofEnterobactercloacae.

Enterobactercloacae; classification; pathogenicity; resistent mechanism; prevention and cure

Wang Jia-he,Emial:wangjhcmusj@163.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.10.017

王佳賀，Email：wangjhcmusj@163.com

中國醫科大學附屬盛京醫院老年病科，沈陽 110004

R378.2

A

1002-2694(2017)10-0938-05

2017-04-27編輯張智芳