黃熱病的防控研究進展

楊秀惠，嚴延生

黃熱病的防控研究進展

楊秀惠，嚴延生

黃熱病是一種經蚊媒傳播的自然疫源性疾病，在歷史上曾引起歐洲港口城市及美洲一些地區疫情的暴發，給人類社會造成巨大的災難。上世紀40年代，投入可終身免疫的17D系列疫苗對暴發地區的人群進行大面積接種以來，該病一度出現沉寂狀態。但自上世紀90年代初，該病又陸續在非洲、南美熱帶地區和國家暴發流行，病死人數甚至超過2014年在西非3國暴發流行的埃博拉熱；特別是2016-2017年在安哥拉、剛果和巴西流行以來，已經奪走了數千人的生命；此外，2016年我國從安哥拉輸入了11例病例，這是有史以來亞洲首見疫情，引起我國政府的高度重視。世界衛生組織(WHO)制定了2017-2026年消除黃熱病流行的策略，其主要依據在于17D疫苗能夠安全有效的控制本病的流行。蚊媒控制及疫苗預防接種，特別是對后者抱有很大期望，WHO的消除策略可能實現，但這需要有關國家強有力的執行保證，同時還需要各國共同遵守全球檢疫條例的規定。為此，本文從歷史及近期黃熱病暴發流行的特點，結合預防接種簡述了有關本病的的防控措施，期望WHO消除黃熱病流行的策略能在2026年成功實現。

黃熱病；自然疫源性疾病；17D疫苗；免疫保護

黃熱病(Yellow fever, YF)是一種古老的蚊媒傳染病，但2016-2017年以來，該病在安哥拉、剛果、烏岡達及南美的巴西等地再次暴發，特別是該病首次輸入亞洲國家——中國[1-2]，引起人們的關注，這似乎又成為一種新病，鑒于此我們需要對該病進行重新認識。

黃熱病病毒是黃病毒科黃病毒屬的代表種，經由伊蚊傳播。其傳播類型有3種：一是叢林型；二是叢林和城市交叉流行的中間型；三是人口眾多的城市型。叢林型黃熱病可經趨血蚊屬，煞蚊屬傳播，以蚊—猴—蚊形成循環，疫情發生的周期性間隔3～7年不等，在非人靈長類動物中循環傳播，因此該病是典型的自然疫源性疾病。叢林和城市交叉流行的中間型主要是非人靈長類動物與人之間的交叉流行，其源頭由叢林型引發，經過中間型人的感染，再傳向人口眾多的城市。在非洲、熱帶南美洲城市里傳播本病的蚊子主要為埃及伊蚊，但它與同屬的登革熱、基孔肯亞熱和寨卡病等黃病毒一樣也可經白蚊伊蚊傳播。

黃熱病病毒是直徑為40～50 nm圓形有包膜RNA病毒，其遺傳物質為單股正鏈，長約11 000個核苷酸的RNA，有1個單一的開放閱讀框，編碼一個多聚蛋白，可由宿主蛋白酶切割為3個結構蛋白(C、PrM、E)和7個非結構蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A，NS4B和NS5)；其蛋白編碼基因的排列與在基因組中排列一致。

蚊子叮咬人后潛伏期最短3 d后就可發病，主要癥狀為發燒、頭痛和肌肉疼痛。大多數病人經歷發熱體征即可恢復，但一些病例可持續發展到毒性發作階段，其肝、腎、心感染的地方并有黃疸出現，后者意味肝功嚴重受損[3]。如果這一階段持續下去，其死亡率可高達50%，主要是由于腎功能衰竭，內出血與循環衰竭而死亡。對黃熱病的治療沒有特異抗病毒治療藥物，唯一只有支持療法，所幸疫苗接種保護性很高，是預防的關鍵。

由于感染黃熱病病毒后的高死亡率，因此其屬于必須在BSL-4中操作的烈性病原體，該病也是國際衛生條例中規定的必須檢疫的3種傳染病之一[4]。

1 黃熱病的疫情

1.1歷史大流行簡況 據Woodall JP and Yuill TM報道[5]，歷史上的黃熱病最早記載的已有300多年的歷史，最初是由奴隸貿易引起，主要發生在歐美的港口地區。盛裝飲用淡水的大木桶的帆船在歐美港口之間商貿游戈，艙底居住著用于買賣的奴隸，蚊子在盛裝淡水的木桶中產卵，此后孵化出孓孓，黃熱病在居住于艙底的奴隸中流行，孓孓成蚊后在染病的奴隸中叮咬獲得感染性，因此一到港口后，隨著人、蚊子下船引起黃熱病在港口城市蔓延，致使浩劫發生。

在美洲，黃熱病于1668年在紐約暴發，1691年在波士頓，1699年在查爾斯頓(Charleston)，在這些主要城市的流行奪走了數以千萬計的生命；1776年美國建國后，18-19世紀期間，美國東部和南部有13個州卷入這個災難。1793年發生在費城，死亡4 044人；1798年費城再次發生，死亡3 506人；1794年發生在巴爾的摩，360人死亡，1800年再次發生，造成1 197人死亡；1798年和1803年在紐約又分別再次暴發流行，1839年在加爾維斯敦(Galveston)流行，死亡人數約占當地人口的5%，1878-1879年在孟菲斯(Memphis)和新奧爾良流行，死亡人數達4 046人；在20世紀初的1905年，美國新奧爾良最后發生暴發流行，死亡人數達8 399人，這些暴發帶來可怕的社會和經濟破壞。

在歐洲，1897-1906年間，有4 000名歐洲移民在巴西里約熱內盧因感染黃熱病病毒死亡；1800年暴發發生在西班牙港口，60 000例黃熱病死亡；1821年，巴塞羅那報告了黃熱病死亡病例20 000例(約為當地人口的1 /6)，1870年報告死亡病例的更多，疫情暴發是來自古巴船舶引發的。其他疫情發生在法國(1802-1861年)，1804年意大利里窩那(Livorno)，死亡人數 650例；1857年葡萄牙(Oporto和Lisbon)，1852年和1865年英國(Swansea)均有疫情發生，1828年直布羅陀報告1 183例死亡病例。歐洲最后一次疫情大暴發是發生在1905年的直布羅陀。

在非洲，1986-1987年在尼日利亞一個城市暴發的黃熱病造成約120 000病例發生，其中24 000例病例死亡，該死亡數多于最近在西非3個國家發生的埃博拉疫情死亡數。

1.2 2016年安哥拉和剛果的流行

1.2.1安哥拉疫情 2015年12月5日，安哥拉發生了首例黃熱病病例。但2016年1月20日該疫情才在安哥拉媒體上曝光，兩天后ProMED-mail通過互聯網報告了此事，安哥拉政府于1月25日才向WHO報告，2月12日WHO在Disease Outbreak News 上公布了此信息。在這期間，疫情已擴散至首都盧旺達，5月18日后盧旺達才開展大規模的預防接種。目前推測疫情的傳染源是從邊遠農村來的的礦工或農民引起的，盧旺達環境差，埃及伊蚊多，以致引起盧旺達黃熱病暴發流行，疫情擴散至18個省，并跨境輸入到鄰國剛果民主共和國(DRC)的中央省。從2015年12月5日發現首例至2016年9月11日，累計發現4 100例疑似病例(其中首都盧旺達達2 072例)，共采集到3 577份標本進行檢測，實驗室確證病例884例，確證病例高峰期從2月到4月，死亡373例，其中經實驗室確證121例[6-7]。除DRC受其輸入暴發疫情外，肯尼亞也報告從安哥拉輸入2例，中國報告輸入11例[6]，5例福建，5例北京，1例上海，其中1例病死在北京[8]。

1.2.2DRC疫情[9]2016年4月23日，DRC衛生部宣布發生黃熱病疫情。截至2016年5月24日，剛果中央省報告了459例(約90%)的疑似黃熱病病例，死亡45例。該省與安哥拉接壤，上述2015年12月初就發現了首例黃熱病病例。DRC衛生署吁請美國CDC幫助控制疫情，DRC中央省分別于2016年5月25-6月7日、8月17-28日進行了2次大規模黃熱病疫苗接種，截至2016年8月18日，該省報道了410名疑似黃熱病病例和42例死亡病例。從393份標本中實驗室確認37例為黃熱病病毒陽性病例。雖然沒有很好的記載這次整個疫情發生的過程，但在這一地區其可疑病例還是很容易與瘧疾、病毒性肝炎和傷寒區分開來的，其他可能的診斷還包括寨卡、西尼羅河或登革熱病毒等，但實驗室沒有這些確認病例。37例確診病例中有35例是從安哥拉輸入的。三分之二的確診病例是在剛果一側的一個市場里發現的，在該市場每周有40 000多人跨境交易。因此疫情控制策略應放在改善協調衛生監督與邊民跨境貿易活動以及加強實驗室和病例監測上，此外還需相應加強對健康邊民的篩查力度。

1.2.3巴西疫情[2]歷史上巴西時有暴發黃熱病疫情，但自1942以來，巴西就未報道過城市黃熱病的流行。從2016年12月-2017年2月22日，巴西發生黃熱病流行。在這場暴發疫情中，發現1 345例疑似病例，其中295例經實驗室確認，215人死亡。在295例確診病例中，男性占86%例，年齡從30～60歲。大多數病例生活在農村，從未接種過疫苗，鑒于他們工作的性質，暴露的風險也較大。大多數病例居住于Minas Gerais州，盡管該州已開展了接種疫苗，但未能全面復蓋，致使病毒繼續擴散。造成暴發黃熱病疫情的原因尚不明了，但已發現80%～90%的褐吼猴已被感染，或部分已經死亡。推測黃熱病病毒從感染的猴經蚊媒傳至人，再在人類中暴發流行。

2 國際衛生條例

在黃熱病疫區的免疫是非常重要的。同樣重要的是要對那些前往和來自疫區的游客接種，避免感染者輸入到新地區，由蚊媒叮咬感染者引起未經免疫人群新的YF疫情暴發流行。國際衛生條例[4]是約束有關國家(目前是196個國家)非常重要的公共衛生措施，該條例是根據國際法，以防止疾病跨越國界傳播，威脅人類社會。YF是個人跨國旅游需要傳染病接種疫苗的病種，也包括從一個疫區到另一個國度(或地區)。應注意的是，并非一個國家全被視為疫區，這與地理有關，關注點主要應放在這個國家的疫區上。遺憾的是，并非所有各國都嚴格執行國際衛生條例中有關的YF的接種及其接種后的證明，其中包括未接種但偽造已接種的疫苗接種證[5]，這很容易導致YF的疫情發生。

3 遏制黃熱病的流行

遏制黃熱病的流行主要采用兩大措施：一是控蚊；二是接種疫苗。

3.1控蚊 蚊媒控制是控制蚊傳疾病的關鍵所在，但難度很大。在蓄水池投放小魚吃滅蚊子的孓孓來控制蚊子在蓄水池發育成蚊是控蚊的一個措施，但從蚊蟲滋生角度來說，其作用實在有限。使用化學藥劑噴灑滅蚊是一個應急的重要措施，但不能使用DDT類藥物，其殘留農藥對環境及生物鏈破壞大，可用的是藥效較為持久性的溴氰菊酯類藥物。掛蚊帳可以防蚊子的叮咬，但這只能防止瘧疾、乙腦等晚上叮咬傳播的蚊子；而經蚊媒傳播的黃病毒屬病毒如黃熱病、登革熱、基孔肯雅熱和Zika的蚊子均為白天咬人，它們所產的孓孓大多在在樹洞、花盆，澆乘水容器、輪胎和野外擱置的廢棄的瓶罐淺清水中，這就要依靠動員公眾翻盆倒罐滅孓孓，盡最大力量降低蚊蟲的布雷圖指數，這措施對控蚊防病力度大。再一個將來可能可用的措施就是利用轉基因蚊子如攜帶蘇云金桿菌(Bacillusthuringensis)伴胞晶體基因和沃爾巴克(氏)體(wohlbachia)，使次代蚊子不育，但這項技術進行控蚊的努力時間太長而不實用。

對城市型控蚊相對有以上可行的措施，而對叢林型和中間型疫區的控蚊是相當困難的。

3.2疫苗接種控制 由于17D疫苗在控制黃熱病效果顯著，因此WHO在制定全球2017-2026年消除黃熱病流行的策略中，首提疫苗控制措施[10]。

3.2.117D疫苗發展史 1927年Stokes等從加納一個輕癥病例中分離出黃病毒Asibi株，并將Asibi株通過雞胚減毒發展成17D疫苗。法國人則在塞內加爾從Francoise Mayali分離出黃病毒并在小鼠腦中傳代減毒發展為嗜神經性疫苗株(FNV)。FNV在鼠腦中傳260代后失去了親內臟(肝臟感染)和感染蚊子的能力，FNV疫苗株主要用于非洲講法語國家，使用后減少了大量的YF病例，但因為FNV疫苗株是通過鼠腦減毒，所以該疫苗株還保持著一定的嗜神經性，導致兒童接種疫苗后出現極少數病毒性腦炎，因此該疫苗被禁用于14歲以下的兒童。1980年隨著17D疫苗成功應用, FNV疫苗即終止使用。盡管這樣，FNV疫苗在1940年和上世紀1950年代在非洲控制黃熱病中仍然功不可沒[1]。

Asibi株首先在鼠胚胎中傳18代后再在雞胚中傳58代，為了減少可能的副反應，接著再在除去腦和脊髓的雞胚中傳128代成為17D疫苗株，其在雞胚中傳176代后被鑒定為既減毒又具有高度免疫原性，相當理想的減毒活疫苗株。17D活疫苗株失去親內臟、嗜神經性和感染蚊子的能力。疫苗病毒不到1 000個感染單位就可誘導產生具有高度免疫原性與保護性免疫的功能。1937年正式投入使用，挽救了千千萬萬人的生命，其研發者Max Theile為此獲得諾貝爾獎。但研究表明該疫苗株在雞胚中傳400代后，由于過度傳代反而使免疫原性降低，這就導致了在1945年建立 “種子源”批系統，用種子源病毒生產第二批種子病毒，繼而用第二批種子病毒擴大生產制備疫苗[11]。這個種子批系統已經很好地運行了75年，生產出總數約為6億5 000萬劑疫苗。為了運輸和使用的便利，該疫苗已制成凍干粉劑，通常每個劑量包含4 000到100萬國際單位病毒，加無菌水重懸至0.5 mL，經皮下或肌肉注射。雖然研究表明99%成人接種30 d后可產生血清中和保護性抗體，但最近的證據表明，兒童接種后保護率不足 90%[12-13]。WHO認為該疫苗可終身免疫，不需增加接種次數。然而并非所有國家都遵循這一建議，如巴西仍要求每10年補種一次。

3.2.217D疫苗現狀 自1940年以來直至目前疫苗在雞胚中繁殖生產的技術變化不大，仍然使用種子批制。但疫苗病毒有3個亞株系。第一是17D-204株，Asibi株在雞胚組織中傳了204代，而疫苗株的生產和使用則介于234-238代； 第二是17DD株，該株在雞胚組織中傳了195代，另采用不同于17D-204株的其他傳代方式再傳，疫苗株的生產和使用則介于285-288代；第三是17D-213株，其系17D-204傳至235代的后裔株，由德國Robert Koch研究所接手發展成疫苗，傳代介于238-239。這三株基因組序列稍有不同[14-15]，但并非認定為不同的基因型或表型，它們只是在包膜蛋白糖基化位點有一些變化[16]，也沒有證據表明疫苗的免疫原性有所降低[17-18]。這就奠定了疫苗使用的廣泛基礎。

目前有6家黃熱病疫苗生產廠家。17D-204疫苗是在法國、塞內加爾、美國及中國(武漢所)生產；17DD疫苗是在巴西生產，17d-213疫苗是在俄羅斯生產。在這6家中，巴西、法國、俄羅斯和塞內加爾生產的疫苗經世界衛生組織審查鑒定，認定他們生產的疫苗符合使用標準。由聯合國兒童基金會(UNICEF)定價購買后提供給有關國家使用。而中美兩國生產的疫苗并未經WHO預審，生產的疫苗只在本國內使用。

3.2.3疫苗的供應和最低有效劑量 國際上6個疫苗生產廠家預測每年可以生產5 000-10 000萬劑疫苗。由于疫苗生產仍然使用雞胚，而雞胚的供應并不恒定，且生產廠家間每年生產能力也各不相同，因此疫苗的生產與需求仍存在很大問題。而目前在非洲撒哈拉沙漠以南的國家和南美洲熱帶地區有45個國家約10億人口處于黃熱病的威脅之中，每年平均估計有180 000病例發生，病死78 000例[19]，因而每年建議的劑量數約336 200萬，但這很難確認和實現。有暴發疫情的年份與無暴發疫情年份對疫苗的需求有很大差別，2016年安哥拉和DRC分別暴發了疫情，前者估計需要2 000萬劑疫苗，而后者約需980萬，還有一個與之不相關的暴發在烏干達，需要疫苗80萬劑[20]，而國際應急儲備只有600萬劑，這樣大的差距是需要研究解決的。

幸運的是，Martins 和Campi-Azevedo兩個團隊分別與2013年2014年分別用志愿者研究了可誘導保護性免疫應答產生的17D疫苗的最少劑量[21-22]。涉及使用志愿者749名，均為成年男性，采用雙盲、隨機的方式進行疫苗免疫效果的臨床試驗。含27 476 IU病毒的正常劑量組疫苗病毒與5個組別(10 447、3 013、587、158和31 IU)低劑量組進行比較，結果未見嚴重不良反應事件。除158和31 IU組外，≥587 IU組均能誘導血清保護性中和抗體的產生，表明劑量為587 IU就有效；但與病毒血癥相關的細胞因子/趨化因子在不同的組別有差別，炎癥趨化因子(TNF、IFNc, IL-2)、細胞因子(IL-5、IL-10)及病毒血癥在3 013 IU以下組均低下，而≥3 013 IU劑量(即約1/9正常劑量)產生的細胞因子/趨化因子的效果與正常劑量組相當。鑒于該研究僅限于17DD疫苗，因此，世衛組織工作小組作出建議，允許巴西疫苗在應對疫苗供應不足的緊急情況下可以使用最小接種劑量進行免疫。而其他兩類疫苗和17DD一樣均屬于17D疫苗系列，其免疫效果沒有差別，于是在2016年8-9月在安哥拉和剛果的大范圍疫苗接種中使用了最小劑量接種，每一劑疫苗容積均為0.5 mL，用結核菌素注射器接種0.1 mL(已超過1 000 IU)進行預防接種，其接種人數可增5倍，其后200萬份疫苗經該法可用于1 000萬人的接種；而≤9個月以下組兒童則用正常劑量組接種，保證了疫苗不至于中斷，大大緩解了疫苗不足問題。

4 展 望

黃熱病是一種自然疫源性傳染病，要消滅自然疫源性疾病基本上是不可能的事。WHO制定全球2017-2026年消除黃熱病流行的策略其依據在于17D疫苗安全有效，預防接種后可終身獲得免疫，在這個基礎上按照一般傳染病在人群中的保護率能達到80%，這種傳染病就難以傳播起來，因此，WHO希望通過對存在疫情的非洲和南美洲熱帶地區的人群進行大面積免疫，另外要求各國政府嚴格遵守全球衛生檢疫條例，就基本上能夠達到消除該病的目的。這個策略是否能達到，關鍵要看各國政府的執行力。

關于疫苗的供需問題，確實難度不小，這里涉及到流行年和非流行年問題；其次在于流行地點與接種人群大小這一關鍵問題，估算大了，經濟負擔接踵而來；而估算小了，對于疫情控制就造成麻煩。因此測算疫苗的供求量，是保證該策略能夠達到目的的關鍵因素。上述所言，≥587 IU組就能誘導血清保護性中和抗體的產生，而WHO制定的最小安全有效劑量是1 000 IU，≥3 013 IU組研究劑量是才能產生與病毒血癥類同的細胞因子/趨化因子，這與產生保護性中和抗體是2個概念。所以在2016年的安哥拉及DRC的暴發流行中，WHO確定了1劑量用于5人份接種的策略，其每人接種量均已超過接種1 000 IU的所謂最低限，不論其是哪國生產的疫苗，因為它們都是17D的后裔株，并都嚴格遵循種子批生產原則，因此按照1 000 IU來進行應急接種，應該不會對“策略”產生大的影響。

目前該病在非洲和南美洲熱帶地區的流行仍未中斷，至少說叢林型黃熱病的流行肯定仍在進行著，那么它就有機會侵入人間。我國人口眾多，有13億之眾，去年發生了11例輸入性病例，這在亞洲國家間是第一次。隨著現代交通的快速發展和全球化，我們所在的國際社會實際上已經成為一個地球村。黃熱病潛伏期病人無論是在非洲哪個國家，都有可能在一天之內到達我國，另外從我們的調查發現，中國福建某個村在安哥拉首都盧旺達就有2 000多人從事商貿活動，此外2016年福建從安哥拉輸入的5例輕癥病例中至少有2例從血液中不能檢出病毒核酸的病例卻在尿液中檢出黃熱病病毒核酸，不僅說明它們帶毒時間長而且可能經性傳播，更說明黃熱病病毒能夠在惡劣的條件下生存，這應該引起我們的重視。但是否一定要在深受白蚊伊蚊威脅的中國沿海幾個省份進行大范圍的黃熱病疫苗接種，我們認為關鍵是要嚴格落實WHO的衛生檢疫標準，嚴格對有影響地區的入境者進行免疫接種，這樣我們就不需要進行大范圍的黃熱病疫苗接種；同時，我們也應該考慮疫苗接種存在的副反應問題，相關的嗜神經和內臟疾病的發生率約為0.2/10萬，因此除了沿海幾個省份在6-11月份白蚊伊蚊大量繁殖的季節從疫情國輸入大量的病例外，我們認為暫不考慮大范圍接種這個疫苗的。除此以外，中國肯定歡迎和支持WHO在2026年消除黃熱病流行的策略而采取的各項措施。

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Advancesinpreventionandcontrolofyellowfever

YANG Xiu-hui, YAN Yan-sheng

(FujianProvincialCenterofDiseasePreventionandControl,Fuzhou350001,China)

Yellow fever(YF) is a natural focal disease transmitted by infected mosquitoes, which had caused epidemic in some areas of Europe and America port city in the history, bringing great disaster to human society.Since 40s of last century, a series of derivative strain of 17D vaccines, providing lifelong protection, had been vaccinated a large population who are traveling to or living in areas at risk for YF, which avoid the outbreak of the disease, appearing quiet state. Since the beginning of 1990s, the disease had outbreak successively in Africa, tropical American areas and its nations.The mortality was even more higher than Ebola happened in 3 countries in West Africa between 2014 and 2015. In 2016-2017the large outbreak in Angola, Congo and Brazil, has claimed thousands of lives.Yellow fever has never occurred in Asia until the introduction of 11 cases by jet travel from Angola to China, which attracted the attention of Chinese government.Yellow fever elimination initiative strategic plan for 2017-2026 was launched by WHO,mainly based on that 17D vaccine which is safe and effective to control the spread of this disease. The measures of controlling mosquitoes and vaccination programs，in particular putting great expectations for the latter, are the main measures for prevention the disease and achievement the goal of WHO elimination strategic plan.But strong guarantees of related countries and abiding by the provisions of the global quarantine regulations are also important. Therefore, this article reviews the historical and the recent epidemic outbreaks of yellow fever, vaccination and other prevention measures, hoping that the WHO elimination of the yellow fever epidemic strategy will achieve successfully in 2026.

yellow fever; natural focus disease; 17D vaccine; immune protection

yysh@fjcdc.com.cn

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.10.001

閩科計〔2016〕9號社會發展引導性(重點)項目資助(No.2017Y0011)

嚴延生，Email:yysh@fjcdc.com.cn

福建省疾病預防控制中心，福州 350001

373

A

1002-2694(2017)10-0853-06

Supported by the Guiding Project for Fujian Social Development(No. 2017Y0011)

2016-06-16編輯梁小潔