中醫(yī)藥調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢治療腦梗死的研究進(jìn)展?

朱煒楷，王承明，陶漢華，沈 會(huì)△，趙妍妍，王 楠(. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 60； . 山東中醫(yī)藥大學(xué)， 濟(jì)南 50355)

【綜述】

中醫(yī)藥調(diào)控內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢治療腦梗死的研究進(jìn)展?

朱煒楷1，王承明1，陶漢華2，沈 會(huì)1△，趙妍妍1，王 楠1
(1. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)， 濟(jì)南 250355)

腦梗死所引起的神經(jīng)功能障礙是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題，腦梗死后腦損傷和神經(jīng)修復(fù)機(jī)制復(fù)雜，內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的發(fā)現(xiàn)為缺血性腦血管疾病的治療提供了一種新的方式。中醫(yī)藥在治療腦梗死方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥及針灸能夠促進(jìn)腦梗死后血管新生，提高神經(jīng)元的功能，改善腦梗死預(yù)后。其作用機(jī)制主要表現(xiàn)為促進(jìn)EPCs的增殖、分化和遷移等方面。故在分析EPCs對(duì)腦梗死血管神經(jīng)修復(fù)影響的基礎(chǔ)上，對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死的研究進(jìn)展作一綜述，并歸納分析其不同的作用途徑，為今后中醫(yī)藥治療腦梗死提供參考。

內(nèi)皮祖細(xì)胞；中醫(yī)藥；腦梗死

腦梗死所引起的神經(jīng)功能障礙是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，積極探索切實(shí)有效的神經(jīng)修復(fù)方法具有十分重要的社會(huì)和現(xiàn)實(shí)意義。本文在分析EPCs對(duì)腦梗死血管神經(jīng)修復(fù)影響的基礎(chǔ)上，對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死的研究進(jìn)展作一綜述，并歸納分析其不同的作用途徑，為今后中醫(yī)藥治療腦梗死提供參考。

1 EPCs來(lái)源及作用機(jī)制

1.1 EPCs的來(lái)源及表面標(biāo)志

EPCs屬于干細(xì)胞，與造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)共同起源于胚胎期胚外中胚層的卵黃巢血島，兩者皆來(lái)源于血液血管母細(xì)胞(Hemangioblast)，出生后EPCs定居于骨髓[1-2]。EPCs是CD34+骨髓干細(xì)胞的一個(gè)亞群，它可特異性地歸巢于血管新生組織，分化增生為成熟內(nèi)皮細(xì)胞[3]。目前尚未發(fā)現(xiàn)EPCs的特異性表面標(biāo)志，其既表達(dá)祖細(xì)胞的表面標(biāo)志(CD34+或CD133+)，又表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞的表面標(biāo)志(VE-cadherin或VEGFR-2)，因此傾向于將CD34+、CD133+、VEGFR-2陽(yáng)性細(xì)胞視為內(nèi)皮祖細(xì)胞[4]。

1.2 EPCs的分布、動(dòng)員與歸巢

生理情況下EPCs主要存在于骨髓中，成熟個(gè)體外周血中EPCs含量極少，約為2～3個(gè)/ml，臍血中則高出3. 5倍。骨髓中EPCs處于休眠狀態(tài)，當(dāng)組織損傷或缺氧時(shí)產(chǎn)生與釋放出EPCs的激活因子(如VEGF、雌激素、缺氧誘導(dǎo)因子-1a、促紅細(xì)胞生成素等[5])，促使EPCs從骨髓動(dòng)員入血，從而使得外周循環(huán)血中EPCs的數(shù)量增加，并在趨化因子作用下遷移歸巢到損傷靶組織、靶器官分化增生，形成血管內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)血管發(fā)生[6-8]。由此可見(jiàn)，EPCs的數(shù)目與受損組織、器官血管內(nèi)皮再生和新生血管形成息息相關(guān)，EPCs功能的正常在內(nèi)皮修復(fù)過(guò)程中同樣也發(fā)揮著重要作用。目前研究表明，EPCs參與血管發(fā)生的可能機(jī)制一是分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞直接參與血管發(fā)生；二是其可分泌VEGF等細(xì)胞因子，通過(guò)旁分泌的方式促進(jìn)局部缺血組織的血管新生發(fā)揮作用[9-10]。

1.3 EPCs與腦梗死

治療腦梗死的關(guān)健是盡快恢復(fù)和改善腦梗死后缺血半暗帶的血氧供應(yīng)，以免受損的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡[11]。目前溶栓和神經(jīng)保護(hù)是腦梗死的主要治療方法。隨著EPCs的發(fā)現(xiàn)，許多研究者認(rèn)為促進(jìn)缺血后受損腦組織處的血管新生、盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，從而挽救瀕臨死亡的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，將成為保護(hù)缺血腦組織、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和治療腦梗死的新方法。腦梗死后，腦組織缺血缺氧及血管內(nèi)皮受損，EPCs的激活因子開(kāi)始激活和表達(dá)升高，在這些因子的動(dòng)員下，骨髓中的EPCs進(jìn)入外周血循環(huán)，并在一些黏附因子的趨化作用下，迅速遷移聚集到損傷區(qū)域修復(fù)損傷的內(nèi)皮組織，分化并形成新生的血管網(wǎng)。同時(shí)EPCs通過(guò)旁分泌或自分泌的方式分泌粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促血管生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管的新生[12]。或者EPCs分泌VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(Fibroblast growth factor 2, FGF2)等細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)的生成，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[13]。因此，EPCs不僅能促進(jìn)血管新生，更重要的是還可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞增殖。Devanesan[17]等認(rèn)為，EPCs治療缺血性腦血管病的恢復(fù)效果不完全取決于細(xì)胞移植的數(shù)量，而是由于引起受損大腦神經(jīng)纖維重組EPCs的旁分泌效應(yīng)增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，改善了腦梗死患者的臨床預(yù)后。

臨床上，腦梗死后僅靠EPCs的自身增殖修復(fù)是遠(yuǎn)不夠的，因此如何提高EPCs增殖、動(dòng)員、遷移、分化能力，從而促進(jìn)腦缺血區(qū)的血管再生是目前研究的重點(diǎn)。Moubarik等[15]從臍帶血中分離培養(yǎng)EPCs，通過(guò)靜脈注射移植至腦缺血模型大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植24 h后EPCs即可定植到腦缺血區(qū)，參與血管再生并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Isner[14]等主張通過(guò)增加循環(huán)血液中EPCs的數(shù)量來(lái)增加血管的再生。EPCs動(dòng)員劑(如他汀類、噻唑烷二酮)可增加外周血中EPCs的數(shù)量和改善EPCs增殖、遷移和黏附能力，從而促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)和血管新生，對(duì)腦血管疾病的恢復(fù)具有積極作用[16]。Laufs U[32]等發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉能夠提高血漿EPCs的水平。

2 中醫(yī)對(duì)腦梗死EPCs的影響

2.1 中藥復(fù)方對(duì)腦梗死后EPCs的影響

補(bǔ)氣活血、補(bǔ)腎活血法可動(dòng)員EPCs增加其數(shù)量和功能，可輔助心腦血管疾病內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)[18]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能增加EPCs的數(shù)量，提高EPCs的增殖、遷移和黏附能力，并可能誘導(dǎo)晚期EPCs分化[19]。血府逐瘀湯通過(guò)提高VEGF、SDF-1、GM-CSF和NO的水平，動(dòng)員骨髓中EPCs遷移至外周血，提高循環(huán)中的EPCs數(shù)量，證明血府逐瘀湯促進(jìn)EPCs動(dòng)員途徑的多樣性和復(fù)雜性[23]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化EPCs的數(shù)量和功能，動(dòng)員并促進(jìn)其遷移、歸巢、黏附至受損血管內(nèi)皮處，增殖分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮的修復(fù)[20]。補(bǔ)腎活血中藥(女貞子、沙苑子、肉桂、黃芪、川芎、三七粉)能夠激活MMP-9信號(hào)通路，增加VEGF、SDF-1α及SkitL信號(hào)表達(dá)水平，從而動(dòng)員骨髓EPCs進(jìn)入外周血，到達(dá)受損內(nèi)皮參與血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)[21]。梁小衛(wèi)[22]等利用MTT法、transwell小室、細(xì)胞記數(shù)法對(duì)體外培養(yǎng)的EPCs進(jìn)行觀察檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)超微粉溶液能夠改善EPCs的增殖、遷移、黏附，促進(jìn)增殖能力呈時(shí)間依賴性，在36 h達(dá)到最高峰，促進(jìn)損傷后的血管內(nèi)皮修復(fù)和新生。

2.2 中藥提取物

黃芪注射液對(duì)人體外周血EPCs增殖有顯著促進(jìn)作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)DNA合成、增加進(jìn)入S期細(xì)胞數(shù)目來(lái)實(shí)現(xiàn)的[24]。丹紅注射液有可能提高腦梗死后外周血EPCs數(shù)目，改善神經(jīng)功能缺損的作用[25]。燈盞細(xì)辛注射液可促進(jìn)VECF高表達(dá)，降低MMP-9血清學(xué)水平，從而動(dòng)員外周血EPCs，促進(jìn)血管新生，保護(hù)腦組織[26]。梓葛凍干粉針能夠顯著促進(jìn)正常及缺氧/復(fù)氧培養(yǎng)條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)增殖，并可顯著拮抗缺氧/復(fù)氧對(duì)HUVECs的損傷，可能與其抑制細(xì)胞過(guò)氧化損傷、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化和抗凋亡能力有關(guān)，并對(duì)離體大鼠的骨髓來(lái)源EPCs具有促進(jìn)其增殖作用，對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷具有保護(hù)作用[27]。

2.3 針灸

針灸能夠促使機(jī)體釋放更多細(xì)胞因子，使EPCs更多地增殖并從骨髓中釋放出來(lái)，克服周圍環(huán)境的限制，同時(shí)提高其遷移能力，使其隨著各種細(xì)胞因子或物質(zhì)的濃度梯度遷移至受損部位，并加強(qiáng)其在局部的黏附能力，從而發(fā)揮其血管形成、組織修復(fù)等生物學(xué)功效[28]。電針可能促使骨髓、外周血、大腦皮質(zhì)缺血區(qū)形成SDF-1a濃度梯度，促進(jìn)EPCs循SDF-1a的濃度梯度動(dòng)員至外周血，并歸巢至腦內(nèi)缺血區(qū)參與血管再生[30]。

3 展望

腦梗死患者機(jī)體內(nèi)EPCs的絕對(duì)數(shù)目相對(duì)很低，且EPCs的功能活性受到年齡、糖尿病、高血脂等因素的影響。增殖和動(dòng)員骨髓中的內(nèi)源性EPCs遷移、歸巢到腦梗死腦損傷區(qū)域，以加速血管新生的治療措施，是未來(lái)腦梗死最具有前景的治療措施之一[15,31]。目前EPCs治療血管新生手段包括EPCs體外擴(kuò)增回輸、EPCs向靶目標(biāo)的趨化、基因修飾治療和治療性動(dòng)員骨髓EPCs到外周血，然而EPCs移植和基因修飾等受技術(shù)、安全、價(jià)格及倫理學(xué)限制較大，與臨床應(yīng)用仍有一定距離。所以，目前治療主要以性動(dòng)員為主，運(yùn)用細(xì)胞因子、藥物(包括中藥)、電針或其他手段動(dòng)員骨髓中的EPCs，使其分化、增殖、歸巢到缺血組織區(qū)域，并促進(jìn)血管新生，稱為治療性動(dòng)員[16，33-34]。治療性動(dòng)員具有較好的安全性、可行性和較高的效價(jià)比，易被人們所接受，值得臨床大力推廣。中醫(yī)藥在治療腦梗死方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和顯著的臨床效果，在中醫(yī)整體觀和辨證論治思想的指導(dǎo)下，中醫(yī)藥對(duì)于腦梗死EPCs歸巢能力的干預(yù)更加強(qiáng)調(diào)治療性動(dòng)員，而這一點(diǎn)相對(duì)于其他治療方法而言，具備一定的臨床優(yōu)勢(shì)。

然而目前中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死方面存在如下問(wèn)題：一是中醫(yī)藥對(duì)于機(jī)體的作用模式是多成分加多靶點(diǎn)，目前對(duì)于中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死機(jī)制研究成分不明確，且靶點(diǎn)較為單一；二是中醫(yī)的基本特點(diǎn)是整體觀和辨證論治，目前對(duì)于中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死機(jī)制研究未做證型分類，未體現(xiàn)中醫(yī)整體觀和辨證論治優(yōu)勢(shì)；三是腦梗死后EPCs增殖、動(dòng)員、歸巢具有時(shí)效特征[35]，而目前中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死機(jī)制研究欠缺時(shí)效性研究；四是中醫(yī)藥治療腦梗死有悠久的歷史和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，而中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死機(jī)制目前尚處于起步階段，需加大研究力度。因此，在中醫(yī)整體觀和辨證論治思想的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)積極開(kāi)展設(shè)計(jì)比較嚴(yán)格的臨床研究，使中醫(yī)證型及療效客觀化，利于臨床推廣，造福于腦梗死患者。同時(shí)開(kāi)展中醫(yī)藥調(diào)控EPCs歸巢治療腦梗死機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究，為中醫(yī)藥治療腦梗死提供了科學(xué)依據(jù)。

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大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院青年基金(2015QN013)-針灸聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法促進(jìn)急性腦梗死大鼠骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢的機(jī)制研究

朱煒楷(1981-)，男，內(nèi)蒙古赤峰人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事中醫(yī)康復(fù)臨床、教學(xué)與科學(xué)研究。

△通訊作者：沈 會(huì)(1979-)，女，貴州甕安人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事中醫(yī)康復(fù)臨床、教學(xué)及科學(xué)研究,Tel：18098876663，E-mail：shenhuihao@126.com。

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