瑞替普酶治療急性缺血性腦卒中臨床研究

張 強，張高蘭，劉慶東

(泰安市中醫(yī)醫(yī)院 急診科, 山東 泰安 271000)

急性缺血性腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高等特點，大大降低患者的生產力及生活質量[1]，是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。在過去20年，腦卒中全球發(fā)病率在逐年增加，已成為我國第一位致殘和死亡原因[2]。溶栓治療已成為治療急性缺血性腦卒中的重要手段[3]，瑞替普酶是第三代溶栓藥物，能夠快速進入血凝塊內部，提高了溶栓速度。瑞替普酶應用于急性缺血性腦卒中的臨床試驗相對有限，結果亦存在爭議，本研究應用瑞替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中患者，探討其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年8月至2018年8月于泰安市中醫(yī)醫(yī)院急診科急性缺血性腦卒中溶栓患者63例，隨機分為2組，瑞替普酶組31例，男20例，女11例，平均年齡(61.4±10.2)歲；尿激酶組32例，男20例，女12例，平均年齡(65.8±11.1)歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲本院倫理協(xié)會批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合《中國腦血管病防治指南》腦梗死診斷標準[4]；②年齡18～75歲；③發(fā)病4.5小時內；④臨床診斷為缺血性腦卒中，并引起神經功能缺損；癥狀持續(xù)至少30分鐘，治療前無明顯改善；⑤顱腦CT檢查排除顱內出血、蛛網膜下腔出血與神經功能缺損相應的低密度影者；⑥血壓在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；⑦NIHSS評分4～25分之間；⑧無嚴重肝腎功能障礙；⑨患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①年齡大于75歲；②近3個月有重大頭顱外傷史或卒中史；③可疑蛛網膜下腔出血；④顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤；⑤有出血傾向或出血性疾病史；⑥休克及未能控制的高血壓, 血壓>180/100 mmHg; ⑦正在口服抗凝劑者(INR>1.5)或發(fā)病前48小時內應用肝素，并且APTT超出實驗室正常值的上限。⑧嚴重的心、肺、腎、肝及其他臟器功能不全或嚴重糖尿病史; ⑨妊娠；⑩不合作者。剔除標準：①不符合納入標準而被誤納入者。②患者或家屬不配合后期觀察者。

1.3治療方法 兩組患者均查血常規(guī)、凝血五項、血糖、離子、腎功、顱腦CT, 予心電監(jiān)護，血氧飽和度<94%給予吸氧，血壓控制在180/100 mmHg以下, 兩組均給予活血化瘀、營養(yǎng)神經、清除自由基等藥物治療，基礎治療相同。瑞替普酶組給予瑞替普酶18 mg(10 MU)+生理鹽水10 ml 靜脈推注2分鐘。尿激酶組給予尿激酶100～150萬U，加入生理鹽水100 ml中，持續(xù)滴注于30 min內完成。

1.4療效評定 ①NIHSS 評分：2組分別于治療前及治療后第 1、7、14 天進行評定。溶栓后早期有效的評價標準是采用NIHSS分值較溶栓前減少≥4分或神經功能缺損癥狀完全消失視為有效；溶栓后早期惡化的評價標準是采用NIHSS分值較溶栓前增加大于等于4分視為惡化，其余則視為無效。②日常生活活動量表(Barthel 指數)：于治療前、治療后14天時各評定1次，根據Barthel指數分為基本自理(Barthel 指數≥60分)和殘疾(Barthel 指數<60分)。③安全性評定：主要記錄治療期間顱內出血(如癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血)發(fā)生率、3 個月時的死亡率。身體其他部位出血(如牙齦出血、血尿、皮下瘀斑等)亦做記錄。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組發(fā)病時間、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史、高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史等統(tǒng)計學檢驗差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組治療前后NIHSS評分變化比較 治療前，兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后較治療前NIHSS評分改善明顯，兩組溶栓藥物效果肯定，不同時點差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組組間及組間和不同時點的交互作用差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組溶栓治療前后 NIHSS評分比較分)

2.3兩組療效比較 瑞替普酶組較尿激酶組有效率更高，1、7、14天有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組療效比較[例(%)]

2.4兩組生存質量評分比較 治療前, 兩組Bathel指數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，瑞替普酶組恢復更好，致殘率更低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組Bathel指數比較(例)

2.5兩組不良反應比較 并發(fā)癥主要為牙齦出血、消化道出血、泌尿道出血，腦出血仍然是最嚴重的并發(fā)癥，瑞替普酶組溶栓后腦出血1例，為癥狀性出血。尿激酶組未見溶栓后腦出血。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應比較

3 討 論

近年來急性缺血性腦卒中溶栓治療越來越受到臨床重視，隨著溶栓治療的普及，新型溶栓藥物不斷出現，如何使溶栓治療更快捷方便、更安全有效，是臨床研究的重點。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，是阿替普酶(t-PA)的重組異構體，其保留了t-PA分子中決定纖維蛋白特異性的Kringle2區(qū)和決定纖溶作用的Protease區(qū)，以及N 端的1～3個氨基酸，具有較好的溶栓效果，可以起到快速溶栓的作用[5]；切除了EGF(表皮生長因子)區(qū)和kringle1區(qū)，降低了與肝細胞受體的親和力，從而延長了藥物在肝臟內被滅活的時間，延長了半衰期，另外糖基鏈的丟失又進一步延長了半衰期，所以瑞替普酶可以使用靜脈推注這種更方便的給藥方式；通過切除Finger(指狀)區(qū)，則降低了與纖維蛋白的親和力，使藥物不僅僅附著在血栓表面，還可滲透入血栓內部溶栓，里應外合，溶栓速度更快。所以，瑞替普酶相對于阿替普酶來說具有溶栓更快速，給藥更方便的特點。

?zlüer等[6]利用瑞替普酶溶栓治療1例NIHSS評分為4分的急性缺血性腦卒中患者，靜脈推注瑞替普酶結束后，患者NIHSS評分降為0分，第2日改良的Rankin量表為0分，CT未見出血, 療效顯著。研究顯示，瑞替普酶聯(lián)合阿昔單抗對NIHSS評分≤16的急性腦卒中患者是安全和有效的[7]。有研究認為瑞替普酶、阿替普酶聯(lián)合阿司匹林治療超急性期腦卒中有效性及安全性均優(yōu)于單藥使用，瑞替普酶與阿替普酶治療效果無顯著差異[8]。瑞替普酶半衰期與傳統(tǒng)溶栓藥物相比明顯延長，因此會強化對機體纖維蛋白的特異性，同時也提升了纖溶酶原活化劑抑制物的耐受性，促使藥物的治療效果得到進一步提升，顯著提高動脈血栓的溶解效率[9]。瑞替普酶是靜脈推注的用藥方式，縮短藥物達峰時間，增加機體血栓的溶解速度，縮短治療時間，挽救更多瀕死腦組織，進而提高治療效果。目前，瑞替普酶在急性缺血性腦卒中的應用仍處于臨床推廣及探索階段。

本研究納入急性缺血性腦卒中患者61例，通過與尿激酶進行對比，結果顯示：治療前，瑞替普酶組與尿激酶組NIHSS評分相比差異無統(tǒng)計學意義；兩組治療后較治療前NIHSS評分改善明顯，兩組溶栓藥物效果肯定，不同時點差異有統(tǒng)計學意義；組間及組間和不同時點的交互作用差異無統(tǒng)計學意義。瑞替普酶組較尿激酶組有效率更高。兩組Bathel指數比較，瑞替普酶組療效更好，致殘率更低。由此可見瑞替普酶可改善患者預后，提高患者生存質量，且并不增加出血風險。目前國內瑞替普酶的臨床研究多為小樣本研究，鄧可等[10]對77例急性腦卒中患者使用瑞替普酶進行溶栓治療，24小時NIHSS評分改善總有效率51.9%，病死率15.6%，癥狀性腦出血(SICH)發(fā)生率6.5%，與本研究結果差異不大。周翠蘭等[11]發(fā)現瑞替普酶較尿激酶有更好的溶栓效果，能更有效的改善患者預后，且并不增加出血風險。影響缺血性腦卒中預后的決定性因素是腦組織局部缺血的持續(xù)時間和嚴重程度[12]，盡快、盡早實現腦組織再灌注是改善預后的關鍵，本研究發(fā)現瑞替普酶溶栓效果肯定，能更快的改善梗死部位血液供應，挽救缺血半暗帶，能夠更好的改善神經功能缺損，縮短住院天數，減少經濟負擔，帶來良好的經濟利益和社會效益。由此可見，瑞替普酶有良好的臨床推廣價值。

本研究提示瑞替普酶應用于急性缺血性卒中患者有良好前景，具有方便、快速、溶栓效果好、安全等特點。但是，由于此次的研究對象來源單一，且樣本量相對較少，仍需進一步擴大樣本量，進行前瞻雙盲設計以及精確的統(tǒng)計分析，驗證其治療急性缺血性腦卒中的應用價值[13]。