RhG-CSF致Ⅰ型超敏反應(yīng)的識(shí)別再認(rèn)識(shí)

楊 進(jìn) 張曉麗 米 鵬 但家強(qiáng)

（成都市第五人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 成都 611130）

RhG-CSF致Ⅰ型超敏反應(yīng)的識(shí)別再認(rèn)識(shí)

楊 進(jìn) 張曉麗 米 鵬 但家強(qiáng)

（成都市第五人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 成都 611130）

rhG-CSF；Ⅰ型超敏反應(yīng)；乳腺癌；化療

骨髓抑制是惡性腫瘤化療后常見不良反應(yīng)，重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhGCSF）有促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化及成熟作用，臨床常用于治療化療后中性粒細(xì)胞減少。其所致Ⅰ型超敏反應(yīng)少見，最嚴(yán)重者可引起休克、死亡等。快速與其他急性重癥疾病鑒別較為困難。

1 病史摘要

患者女性，48歲，診斷為右乳浸潤性導(dǎo)管癌（Ⅲ級），T2N0M0。行右乳癌改良根治術(shù)后予鹽酸吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療。第1周期化療結(jié)束后，血常規(guī)提示Ⅱ度骨髓抑制，予rhG-CSF 150 μg皮下注射后無異常反應(yīng)。第2周期化療結(jié)束后再次予rhG-CSF 150 μg皮下注射治療骨髓抑制，當(dāng)時(shí)患者下床活動(dòng)，突發(fā)心慌、氣促并暈厥，急查隨機(jī)血糖9.5 mmol/L，R 32次/分，P 65次/分，BP 100/65 mm Hg，外周血氧飽和度96%，考慮患者化療期間長期臥床，一過性低血壓及低血糖，肺栓塞及腦栓塞不除外，急診床旁心電圖、急診頭顱CT均未見明顯異常。經(jīng)對癥處理癥狀緩解出院。第3周期化療骨髓抑制仍予rhG-CSF 150 μg皮下注射，即出現(xiàn)氣促、胸悶、氣緊及呼吸困難，無頭暈、頭痛及惡心、嘔吐，急查隨機(jī)血糖11.3 mmol/L，R 30次/分，P 75次/分，BP 126/72 mm Hg，血氧飽和度98%，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，急查隨機(jī)血糖11.1 mmol/L，經(jīng)對癥治療后癥狀自行緩解出院。據(jù)患者既往病史，無暈厥史及心腦血管疾病病史，在二、三化療周期使用rhG-CSF后立即出現(xiàn)典型過敏反應(yīng)臨床癥狀及體征，由此明確患者病情是rhG-CSF所致Ⅰ型超敏反應(yīng)。

2 討 論

化療是乳腺惡性腫瘤治療方法之一。骨髓抑制是化療后常見不良反應(yīng)，是外周血白細(xì)胞減少的原因，使感染風(fēng)險(xiǎn)增大，死亡危險(xiǎn)性相應(yīng)升高[1]。臨床化療患者常使用外源性rhG-CSF來治療嚴(yán)重的骨髓抑制，降低化療后感染風(fēng)險(xiǎn)。RhG-CSF降低感染機(jī)制如下：①增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞抗體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)：G-CSF動(dòng)員后[2]患者外周血單個(gè)核細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)IL-2、4、10、IFN-γ和TNF-α。②促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放花生四稀酸和白細(xì)胞堿性磷酸酶及髓過氧化物酶，并介導(dǎo)中性粒細(xì)胞超氧陰離子的產(chǎn)生。③誘導(dǎo)多能造血干細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，促進(jìn)粒系細(xì)胞的增殖、分化及成熟，并增強(qiáng)粒細(xì)胞的吞噬能力 、 殺 菌 能 力[3]。RhG-CSF生 物學(xué) 作 用 是 通 過 與效 應(yīng)細(xì) 胞表 面特 異性受體結(jié)合而產(chǎn)生，馬玉杰等[4]通過研究表明，因藥物中毒原因引起髓系祖細(xì)胞或髓系微環(huán)境受損，可能與髓系祖細(xì)胞受損導(dǎo)致的G-CSF受體（G-CSF receptor，G-CSFR）表達(dá)率下降有關(guān)。本乳腺癌患者化療方案中使用的吡柔比星通過進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止mRNA及干擾DNA合成，進(jìn)而抑制腫瘤生長[5]；環(huán)磷酰胺在體內(nèi)經(jīng)干細(xì)胞色素P450氧化生成中間產(chǎn)物醛環(huán)磷酰胺，再在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解出環(huán)磷酰氮芥與細(xì)胞DNA發(fā)生烷化作用，從而發(fā)生抗腫瘤及免疫抑制作用[6]。兩種化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)也可能導(dǎo)致造血微環(huán)境中毒，造成G-CSFR表達(dá)下降，這也可能是部分化療患者在外源性使用rhG-CSF后，白細(xì)胞升高效果不明顯原因之一，故在使用化療藥物時(shí)嚴(yán)格控制患者用藥量，并定期監(jiān)測造血微環(huán)境，避免嚴(yán)重的造血微環(huán)境損傷及骨髓抑制。

然而，rhG-CSF也可能存在一些不良反應(yīng)：如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身過敏反應(yīng)、休克、藥物性皮疹、突發(fā)性精神異常、顱內(nèi)出血、急性肺損傷、惡心、嘔吐、腎功能損害等[7]。動(dòng)物體中造血細(xì)胞與某些非造血細(xì)胞均有不同密度的G-CSFR存在，因此不同個(gè)體用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)及嚴(yán)重程度均可能不同。皮下注射rhG-CSF 12h后中性粒細(xì)胞達(dá)高峰，一方面促進(jìn)粒系祖細(xì)胞的增殖、分化及成熟，促進(jìn)骨髓中中性粒細(xì)胞和干祖細(xì)胞釋放于外周血中，但是也促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放花生四稀酸和白細(xì)胞堿性磷酸酶及髓過氧化物酶，這些物質(zhì)在降低感染風(fēng)險(xiǎn)中起到積極作用，同時(shí)也可能參與或誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起各種不良反應(yīng)，甚至危及生命[8]。故臨床使用rhG-CSF后應(yīng)警惕罕見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，早期識(shí)別及處理對病情的轉(zhuǎn)歸及恢復(fù)具有積極作用，避免一些危急重癥的發(fā)生及進(jìn)展。

其中Ⅰ型超敏反應(yīng)是臨床中常見的急危重反應(yīng)之一，而IgE的生成是致Ⅰ型超敏反應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。動(dòng)物體內(nèi)的總IgE水平與其致敏敏感性相關(guān)，再次接觸過敏原后導(dǎo)致過敏介質(zhì)大量釋放[9]，這個(gè)過程中，細(xì)胞受外界特異性抗原的激發(fā)后，大量存在于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放，導(dǎo)致致平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性改變，促使血壓下降，引起血管損傷和支氣管痙攣表現(xiàn)，即休克、疹塊、潮紅和哮喘等應(yīng)答[10]，由此可見組胺是Ⅰ型超敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。Ⅰ型超敏反應(yīng)是一種快速應(yīng)答的反應(yīng)，臨床發(fā)作及病情進(jìn)展迅速，IgE水平及組胺檢測可作為Ⅰ型超敏反應(yīng)病因診斷、病程發(fā)展的監(jiān)測方法之一。乳腺癌化療后多數(shù)化療患者病程期間可能使用rhG-CSF作為升高白細(xì)胞方法之一，發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)可能性不可避免，嚴(yán)重發(fā)病患者可能出現(xiàn)呼吸困難、休克、重要器官損傷等，快速與心腦血管意外鑒別，對因?qū)ΠY治療，可避免病情加重，促進(jìn)早期愈合。另外，Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物本身因素及患者特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，臨床中應(yīng)注意藥物有效期、保存方法、穩(wěn)定性等，盡量避免人為因素所致過敏反應(yīng)，患者入院后需詢問患者既往過敏史，早期做好預(yù)防措施。

案例中患者三次使用rhG-CSF，除初次使用無反應(yīng)外，后兩次均在用藥后出現(xiàn)典型Ⅰ型超敏反應(yīng)臨床癥狀及體征，排除暈厥病史及心腦血管意外，既往無藥物、食物過敏史，最終明確rhG-CSF是Ⅰ型超敏反應(yīng)的變應(yīng)原，在接下來幾個(gè)周期化療中避免使用rhGCSF治療骨髓抑制，患者沒有再次出現(xiàn)此類癥狀。Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)病迅速危重，在臨床搶救中，早期識(shí)別病因尤其重要，如懷疑過敏反應(yīng)，可輔以檢測IgE及組胺水平，找準(zhǔn)病因，贏得搶救時(shí)機(jī)，最重要的是早期預(yù)防，詢問過敏病史，用藥前做好醫(yī)患溝通，完善搶救預(yù)案。

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1671-8194（2017）02-0182-02