傳統維藥石榴皮的化學成分及藥理作用研究進展△

買合木提·買買提 熱比耶姆·毛拉托合提 吐遜古麗·撒塔爾 艾克白爾·買買提*

(1．烏魯木齊醫都克生物科技有限公司，新疆 烏魯木齊 8300011；2.新疆阿克蘇地區維吾爾醫醫院藥物研究所，新疆 阿克蘇 8430002)

傳統維藥石榴皮的化學成分及藥理作用研究進展△

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(1．烏魯木齊醫都克生物科技有限公司，新疆 烏魯木齊 8300011；2.新疆阿克蘇地區維吾爾醫醫院藥物研究所，新疆 阿克蘇 8430002)

石榴皮是傳統維藥，主含鞣質類、黃酮類、生物堿類成分，在維醫臨床上廣泛應用于細菌性痢疾、阿米巴痢疾、感染性炎癥，并能治療癌癥。其藥理作用往往與藥物的化學成分有關。文本在查閱相關文獻的基礎上對石榴皮的化學成分和藥理有關研究進行了綜述，簡要概述了其成分及藥理研究進展。

石榴皮；石榴多酚；鞣質類；藥理作用；抗癌

石榴是新疆果樹之一，維吾爾語稱“阿娜爾”，在南北疆均有廣泛栽培。其品種有酸石榴、甜石榴、大籽甜石榴、實生石榴和酸甜石榴[1]，主要分布在喀什地區的疏附、疏勒、葉城三縣及和田地區的皮山、策勒兩縣[2]。

石榴皮是傳統維藥石榴的干燥果皮，藥性干旱，味酸澀。具有明顯的生干生寒、燥濕固澀、清熱消炎、止瀉止帶、消除痔瘡等功效，用于久瀉、久痢、 便血、 脫肛、 崩漏、白帶、蟲積腹痛[3]。隨著化學及藥理科學技術的發展，對石榴皮有關的研究報道日益增多，近年來研究發現，石榴皮所含的化學成分非常多，主要包括鞣質類、黃酮類、氨基酸類、生物堿類等化合物。這些化學成分在臨床上療效非常好，對人體健康也有保健作用。石榴是天然植物，對人體無害，具有安全、可靠、多功效、營養價值高等優點。因此，對石榴皮的化學成分和藥理作用的進一步研究勢在必行，這能為后期的維醫藥研究提供參考依據。

1 石榴皮的化學成分研究

隨著化學科學技術的發展，科學家們不斷地利用UV、IR、TLC、HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR等多種化學技術手段，對石榴皮進行了化學成分研究。并發現石榴皮含鞣質類、黃酮類、氨基酸類、生物堿類以及糖類等多種成分。

1.1 鞣質類化合物：石榴皮中的鞣質類成分含量約為10.4%[4]，是石榴皮的主要成分。鞣質類成分能結合蛋白，起到收斂止瀉、止血作用。據2007年新疆醫科大學藥學院帕麗達·阿不力孜等教授的新疆石榴皮和石榴籽化學成分預實驗研究，此研究分別采用香草醛 - 鹽酸試驗和明膠試驗等預試方法，結果兩個試驗都呈陽性，表明石榴皮中含有酚類鞣質[5]。

據2005年石榴皮萃取物抗氧化和降血脂作用與成分研究文獻報道，國內學者程霜從石榴皮乙酸乙酯萃取物甲醇洗脫液中初步分離得到別石榴(punicalin)、石榴林(punicalagin)和雙六羥基聯苯二?；咸烟擒?di-hexahydroxydiphenoyl glucoside)[6]。2007年劉延澤等在含水丙酮中分離得到安石榴林(punicalin)、安石榴苷(punicalagin)和逆沒食子(ellagic acid)[7]。Tanaka T[8]等分到石榴皮亭A(granatin A)和石榴皮亭B(granatinB)。除此之外，2013年，滕碧蔚等學者在石榴皮的研究與應用進展文獻報道顯示，石榴皮中的鞣質類成分還包括鞣云實精、鞣花酸、木麻黃寧、沒食子酸、鞣花單寧、沒食子單寧、沒食子酰雙內酯、 2，3-(S)-六羥基聯苯二甲酰基 - D - 葡萄糖、兒茶素、花色素、綠原酸、阿魏酸和櫟精等物質[9]

1.2 黃酮類化合物：黃酮類化合物廣泛分布于石榴皮中，類型也比較多，是石榴皮抗菌抗病毒的主要藥效組分。據2007年新疆醫科大學藥學院帕麗達·阿不力孜等教授的新疆石榴皮和石榴籽化學成分預實驗研究，采用鹽酸鎂粉試驗、熒光試驗和三氧化鋁試驗等鑒別方法，結果都呈陽性反應，初步確定為石榴皮含有黃酮類化合物，并進一步采用色譜及光譜法對其成分進行結構鑒定，確定石榴皮中黃酮類成分有芹菜素槲皮素、異槲皮苷、木犀草素、蘆丁、兒茶素、山奈酚、天竺葵素、表兒茶素等成分，這些成分主要以苷的形式存在于果皮中[10]。黃酮類化合物的生理活性比較廣泛，具有抗腫瘤、延緩衰老、增強心血管功能、調節內分泌系統和抗病毒等功能，是一類安全可靠、成本低、來源廣和具有強抗氧化性活性的抗氧化劑。黃酮的需求量越來越大，已研究與開發的黃酮類產品仍屬極少數。因此，石榴皮有很好的開發應用前景。

1.3 生物堿類化合物：生物堿是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機化合物。林勇總結了石榴皮的化學成分[11]，石榴中主要含吡咯哌啶類和哌啶類等生物堿，且石榴的各個部位所含生物堿的種類有所不同，如石榴皮中所含的生物堿主要是石榴皮堿、偽石榴皮堿、異石榴皮堿、N-甲基異石榴皮堿等[12]。近年來，對石榴皮中生物堿藥用價值的研究開發已成為中草藥領域的研究熱點之一。

1.4 其他類：包括五環三萜類化合物(烏索酸和齊墩果酸)、氨基酸(天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸等)、有機酸(熊果酸、白果酸、蘋果酸、白樺脂酸 )、蠟0.8%，樹脂肪4.5%，甘露醇1.8%，粘液質0.6%，沒食子酸4.0%，蘋果酸、果膠和草酸鈣4.0%，樹膠3.2%，菊糖1.0%，非結晶糖2.7%等[13]。

2 石榴皮的藥理作用研究

2.1 抗菌作用：石榴皮所含的鞣質類、黃酮類成分是發揮抗菌作用的有效組分，這些化合物對機體的多種細菌和病菌具有比較強的抵抗作用，石榴皮經提取分離后所得到的化合物對痢疾桿菌有抗菌作用[14]。這些化合物在體外發揮不同程度的抗菌活性，抗菌譜廣。

周本宏等報道的石榴皮中鞣質對淋球菌敏感性實驗，石榴皮中的鞣質類成分對淋球菌的生長和增多具有阻止作用。國內學者進行了石榴皮的抑菌實驗，實驗過程中提取分離了2種化合物，并經理化鑒別確定為鞣質類和黃酮類成分，再進行這兩類化合物的抑菌實驗，采用了試管兩倍稀釋法對大腸桿菌、福氏痢疾桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和白色念珠菌等6種菌株進行體外抑菌實驗[15]，實驗結果表明，石榴皮中的黃酮和鞣質類化合物對前4種細菌的生長都有抑制作用，而都有量效關系，鞣質類化合物的作用更明顯，由此可以推斷石榴皮中的鞣質和黃酮類化合物是治療腸炎、痢疾、抗菌消炎的有效組分。后面的綠膿桿菌是易出現多重耐藥性[16]，此藥中的鞣質類化合物對綠膿桿菌的最低抑菌濃度(MIC)是31.20μg/mL，而黃酮類化合物沒有抑菌活性。石榴皮中對白色念珠菌具有抑菌作用的化合物仍是鞣質類成分，最低抑菌濃度為62.50μg/mL，黃酮類成分對白色念珠菌無抑菌作用。以上體外抑菌試驗結果中可以看出，石榴皮中的鞣質類成分具有抗耐藥菌的特性。

2.2 抗氧化活性：據相關文獻報道[17]，鞣質類化合物是石榴皮中的具有強大的抗氧化作用的活性成分之一，其抗氧化活性與成分含量成正相關。學者王丹苗、黃炳鈺等進行了石榴皮提取物抗氧化作用研究，研究石榴皮提取物對食物中常見的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗氧化活性，分別進行羥自由基清除能力測定、超氧陰離子自由基(O-2·)清除能力測定和DPPH·清除能力測定試驗，實驗結果顯示石榴皮甲醇提取物對溶液體系中產生的羥自由基、超氧陰離子自由基都具有清除作用，并表現出半抑制濃度(LC50)越小，清除自由基的能力越強[18]。

2.3 抗癌活性

2.3.1 抗胃癌活性：孫澤敏等進行石榴皮醇提物對胃癌SCG-7901細胞增殖的影響實驗，體外培養人胃癌SCG-7901細胞作為研究對象，石榴皮用醇提有效成分，應用四唑鹽(MTT)試驗、集落形成實驗、光鏡、流式細胞儀等方法研究其對人胃癌SCG-7901細胞增殖的影響，實驗結果顯示石榴皮提取物濃度10～100μg/mL范圍內明顯抑制腫瘤細胞的增殖，呈量效關系，最低和最高抑制率分別為10.21%和75.27%。同時觀察到胃癌細胞形態飽滿，貼壁明顯，細胞數目減小，細胞壞死等變化。集落形成實驗結果表明石榴皮醇提物對人胃癌細胞克隆形成具有明顯的抑制能力[19]。

2.3.2 抗前列腺癌活性：王春梅、馬桂芝[20]等進行石榴皮多酚對人前列腺癌PC-3細胞增殖及凋亡的影響實驗，采用MTT法測定了石榴皮多酚對人前列腺癌PC-3細胞的影響，分別檢測最小濃度(0.065mg/mL)、最大濃度(4mg/mL)、最短時間(24h)、和最長時間(72h)的抑菌效應，結果表明，純度為61.72%的石榴皮多酚濃度在4mg/mL，時間在72h的抑菌效果最強，這表明石榴皮多酚對人前列腺癌PC-3細胞的抑制作用呈時間依賴性和濃度依賴性，質量濃度越高，作用時間越長，對PC-3的增殖抑制作用也越強。

有關文獻報道，石榴皮抑制人前列腺癌的作用機制有多種途徑，呈現出多靶點、多組分協同作用，國內學者李佳[21]等經研究報道，石榴皮所含的有效成分抑制前列腺癌的作用機制主要有如下：① 誘導細胞凋亡：人前列腺癌細胞經石榴皮提取物處理后，促進細胞凋亡因子Bax和Bak的表達水平升高，凋亡抑制因子Bcl-XL和Bcl-2的表達水平降低，從而達到抑制前列腺癌增殖的目的。② 抑制癌細胞遷移和侵襲：國外學者Albrecht M[22]2004年發現石榴皮萃取物能顯著抑制PC-3透過人造基質膜(Matrigel TM 膜)，有效抑制癌細胞在體內的移植生長。③ 抑制癌細胞新血管生成：有關文獻報道，石榴皮所含的鞣花單寧和石榴多酚在體內和體外均能抑制腫瘤細胞新生血管的形成，能顯著降低血管內皮生長因子(VEGF)的蛋白表達量。④ 抑制前列腺癌細胞色素P450活性和基因表達。⑤ 抑制雄激素和雌激素受體間的信號轉導：細胞信號轉導在細胞的生長、 分裂、 分化和死亡過程中都起著重要作用， 隨著對腫瘤研究的深入， 人們已經認識到腫瘤發生發展的本質是細胞信號轉導通路失調， 導致細胞無限增值[23]。石榴多酚、富含鞣質的萃取物能有效地阻斷雄激素將激活雌激素基因表達，阻斷癌細胞在雄雌激素之間的轉導。

2.4 抗消化性潰瘍的作用：史李娜[24]等進行石榴皮多酚有效部位抗消化性潰瘍的藥效學研究，分別采用無水乙醇導致胃潰瘍大鼠模型和幽門結扎法建立胃潰瘍大鼠模型，并觀察不同劑量的石榴皮多酚有效部位對胃潰瘍大鼠模型的潰瘍抑制作用及保護作用，研究結果顯示：與正常組比較，胃潰瘍模型組大鼠的胃潰瘍指數明顯升高；石榴皮多酚有效部位高劑量和中劑量組大鼠的胃潰瘍指數降低，均能明顯抑制大鼠乙醇型胃黏膜損傷，潰瘍抑制率高。此外，研究表明石榴皮多酚有效部位可增加無水乙醇致胃潰瘍模型大鼠中前列腺素(PGE2)的含量、提高一氧化氮(NO)水平、增強超氧物歧化酶(SOD)活性及降低丙二醛(MDA)含量，說明石榴皮多酚有效部位對無水乙醇致大鼠胃潰瘍模型具有胃黏膜保護作用，其機制可能與促進胃潰瘍上皮細胞合成，增加胃黏膜防御功能，減少攻擊因素，進而減少自由基生成、降低抗脂質過氧化反應酶的消耗和調控 NO 水平有關。

3 結語

石榴是新疆，尤其是喀什有名的果樹之一，石榴根、葉、花、果實、果皮、種子均含有多種藥理活性成分。石榴皮是石榴的干燥果皮，主要包括鞣質類、石榴多酚、黃酮類、生物堿以及氨基酸等多種成分。石榴皮的藥理活性往往由它所含的化學成分決定，石榴皮的藥理作用很廣泛，尤其是在抗菌抗病毒、抗氧化、改善心血管系統作用很明顯。隨著科學技術的發展，石榴皮有關抗前列腺癌、抗胃癌、抗乳腺癌等方面的研究報告也不斷地增多，這些研究為石榴皮的進一步應用奠定了良好的基礎。各種研究都證實了石榴皮對人體健康有很大的益處，雖然人們在平時生活中常食用石榴，卻忽略果皮竟然有這么大的藥理活性，也沒有完全意識到石榴果皮的真正的藥用價值。因此很有必要宣傳石榴皮的開發應用前景，應該對石榴皮進行深入研究。

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2016年9月20日收稿

石榴皮的化學成分及藥理作用研究進展 項目：一種抗陰道炎用洗劑的應用于開發，編號：2013CHYFH23 新疆生物醫藥化基金(2013.01—2015.01)復方沒食子抗陰道炎外用洗劑的臨床前研究，編號：2014531084 新疆科技廳(2013.10—2016.10)

R291.2

A

1006-6810(2017)01-0054-04

* 通訊作者：艾克白爾·買買提，男，北京大學博士，新疆阿克蘇地區維吾爾醫醫院藥物研究所所長，研究方向為分子藥理學；akpar15@163.com]