肺泡灌洗液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌治療方案分析

陳婷 吳艷華 陳小龍

·臨床案例·

肺泡灌洗液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌治療方案分析

陳婷 吳艷華 陳小龍

回顧分析臨床藥師參與1例肺泡灌洗液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌(PM)患者的治療工作, 從其病原學(xué)特點(diǎn)、傳播途徑、微生物學(xué)及組織培養(yǎng)結(jié)果解釋多方面考慮患者是否為馬爾尼菲青霉菌感染,并從感染后患者的病情評(píng)估、治療方案、藥品不良反應(yīng)多方面分析, 建議臨床選擇兩性霉素B靜脈滴注,因該患者治療期間出現(xiàn)持續(xù)性的肌酐升高, 臨床藥師建議減量, 病情穩(wěn)定改為口服序貫治療, 全程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。經(jīng)治療后患者病情明顯好轉(zhuǎn), 臨床癥狀逐漸消失, 影像學(xué)檢查提示病灶吸收。患者感染的確立、感染后病情評(píng)估、治療方案的評(píng)價(jià)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床藥師考慮的重點(diǎn)。臨床藥師提供藥學(xué)服務(wù), 及時(shí)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù), 可提高患者用藥的安全性及有效性。

馬爾尼菲青霉菌；肺泡灌洗；臨床藥師

馬爾尼菲青霉菌是臨床較少見(jiàn)的真菌, 該菌主要感染免疫缺陷人群, 可引起局限性或進(jìn)行播散性馬爾尼菲青霉菌病,主要流行于東南亞, 和我國(guó)的廣西、廣東、香港、臺(tái)灣等地區(qū), 因死亡率高, 早期治療是關(guān)鍵, 現(xiàn)本文通過(guò)l例肺泡灌洗液培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌病例的治療方案進(jìn)行分析, 以此提高臨床藥師對(duì)抗菌藥治療的實(shí)踐能力及治療水平, 為不常見(jiàn)病原體的治療積累經(jīng)驗(yàn), 以便更多的服務(wù)于臨床與患者。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者, 女, 44歲, 主訴關(guān)節(jié)痛10個(gè)月, 咳嗽、咳痰、發(fā)熱7個(gè)月, 于2015年1月27日入院。既往有原發(fā)性支氣管肺癌合并肺結(jié)核, 并規(guī)律抗結(jié)核治療, 入院期間查G試驗(yàn)：(1, 3)-β-D葡聚糖＞1000.00 pg/ml；血細(xì)胞五分類(lèi)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)18.58×109/L, 中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)0.811, 血紅蛋白(Hb)91 g/L, 血小板計(jì)數(shù)(PLT)613×109/L；痰涂片找常見(jiàn)細(xì)菌+真菌：顯微鏡檢查(普通細(xì)菌)WBC＞25/LP上皮10～25/LP 找到革蘭陰性桿菌/陽(yáng)性球菌/陽(yáng)性桿菌；2015年1月29日部皮損分泌物培養(yǎng)組合：馬爾尼菲青霉菌。2015年1月30日胸部CT：右肺上葉大片實(shí)變, 右肺中下葉及左肺下葉多發(fā)局限性實(shí)變滲出, 相鄰右側(cè)第一肋骨骨質(zhì)破壞, 胸壁軟組織內(nèi)可見(jiàn)混雜密度影；縱隔、右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)腫大；綜合考慮, 右肺上葉惡性病變侵犯胸壁并縱隔及右肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較大。2015年1月29日骨髓活檢病理結(jié)果：骨髓增生大致正常, 粒紅系比例稍增大, 均以偏成熟階段為主, 幼稚階段細(xì)胞稍增多, 可見(jiàn)分葉核巨核細(xì)胞, 局部可見(jiàn)個(gè)別上皮樣細(xì)胞團(tuán), 但未見(jiàn)干酪樣壞死及Langhans巨細(xì)胞,病變需考慮肉芽腫性炎的可能。建議臨床結(jié)合其他相關(guān)檢查進(jìn)一步排除結(jié)核。2015年1月30行纖支鏡檢查, 病理活檢：鏡下：支氣管黏膜慢性炎, 間質(zhì)纖維組織增生, 局部可見(jiàn)多核巨細(xì)胞反應(yīng), 待特殊染色排除特殊病原體感染的可能性。肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果示：馬爾尼菲青霉菌。2015年1月31日開(kāi)始予兩性霉素B起始劑量2 mg, q.d.治療, 逐漸加量至45 mg, q.d., 2015年2月5日聯(lián)合5-氟尿嘧啶加強(qiáng)抗真菌治療, 同時(shí)祛痰、解痙及支持對(duì)癥處理, 定期復(fù)查血常規(guī)、急診生化, 提示血象逐漸下降, 電解質(zhì)無(wú)明顯異常, 經(jīng)臨床藥師隨訪(fǎng)及參與臨床治療, 治療過(guò)程中患者因出現(xiàn)肌酐持續(xù)波動(dòng)在160～166 μmol/L, 漸將兩性霉素B減量至20 mg, 經(jīng)患者治療12個(gè)月后, 其癥狀較前好轉(zhuǎn), G實(shí)驗(yàn)、皮損分泌物培養(yǎng)組合提示陰性, 胸部CT+增強(qiáng)+平掃提示病灶較前吸收。

2 討論

馬爾尼菲青霉菌是一溫度依賴(lài)性雙相真菌, 很少在人體定值, 一般分離自人體標(biāo)本的雙相真菌均有意義。特別是從血液、骨髓、穿刺液、膿液和肺組織中分離出的雙相真菌一般認(rèn)為是感染菌, 涂片細(xì)胞學(xué)檢查為合格的痰標(biāo)本, 且在初始分離培養(yǎng)上呈優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng), 可認(rèn)為是有意義的感染菌。該患者肺泡灌洗液及皮膚組織均培養(yǎng)出馬爾尼菲青霉菌, 而肺泡灌洗液由于其采用的是支氣管肺泡灌洗術(shù), 利用纖支鏡收集較大范圍肺實(shí)質(zhì)的肺泡表面襯液標(biāo)本, 采用的是無(wú)菌技術(shù),其污染可能性很小, 從以上分析, 所以肺泡灌洗液及皮膚組織培養(yǎng)的馬爾尼菲青霉菌可作為臨床有意義的感染菌。

參考2007年肺真菌病診斷和專(zhuān)家共識(shí), 該患者既往有原發(fā)性支氣管肺癌合并肺結(jié)核, 近10月來(lái)體溫波動(dòng)于38～39℃, 并規(guī)律服用抗結(jié)核藥物(克林霉素+利福平+乙胺丁醇+莫西沙星), 有長(zhǎng)期的廣譜使用抗生素, 存在侵襲性肺真菌的高危因素, 且臨床癥狀表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱＞96 h, 經(jīng)積極的抗生素治療無(wú)效, 咳嗽、咳痰, 微生物學(xué)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性, 皮損組織培養(yǎng)陽(yáng)性, 從以上綜合評(píng)估該患者可確診為侵襲性肺真菌病, 并同時(shí)該患者存在累及肺外的器官, 可診斷為播散性肺真菌病, 而播散型肺真菌病在各類(lèi)肺真菌病中病情最嚴(yán)重, 病死率最高, 早期診斷、早期治療最為關(guān)鍵。

馬爾尼菲青霉病的治療方案, 參考美國(guó)CDC推薦HIV陽(yáng)性患者初始治療為兩性霉素B 0.6 mg/(kg·d), 2周后改為口服伊曲康唑400 mg/d, 繼續(xù)治療10周。單用伊曲康唑治療維持的方案是伊曲康唑400 mg/d, 連續(xù)治療8周, 然后200 mg/d維持治療以防止復(fù)發(fā)［1］。王輝等［2］、Stathakis等［3］、范洪偉［4］對(duì)馬爾尼菲青霉菌治療無(wú)顯著性差異, 推薦的初始劑量方案為兩性霉素B 0.6 mg/(kg·d), 療程為2周, 序貫治療的口服藥物均為伊曲康唑200 mg, b.i.d., 療程為10周。而該患者使用的兩性霉素B的初始劑量為2 mg, q.d., 逐漸增加至45 mg, q.d. , 且后該患者使用的是聯(lián)合氟胞嘧啶, 與各文獻(xiàn)及指南的用藥方案存在不一致的現(xiàn)象, 同醫(yī)生溝通, 接受臨床藥師建議, 按照0.6 mg/(kg·d)的初始推薦方案治療［5-7］。且因兩性霉素B肝腎毒性較大, 口服不吸收, 在此同時(shí)建議患者出院帶藥伊曲康唑口服。

兩性霉素B為廣譜抗真菌藥, 對(duì)肝腎具有一定毒性, 幾乎所有患者均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害, 尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白和管型, 血尿素氮及肌酐升高, 血鉀降低［8］, 所以在用藥前及用藥時(shí)全程監(jiān)護(hù)該患者的腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能, 提高其用藥安全性, 長(zhǎng)期治療中, 患者于2個(gè)月后, 復(fù)查生化實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)了肌酐持續(xù)波動(dòng)在160～166 μmol/L, 及時(shí)通知醫(yī)生, 并建議臨床醫(yī)師入院期間漸將兩性霉素B減量至20 mg, 后復(fù)查肌酐為正常范圍, 并囑患者出院后應(yīng)定期隨診, 復(fù)查腎功能, 不能輕易停藥［9,10］。

綜上所述, 藥師在臨床查房中應(yīng)該發(fā)揮自身其專(zhuān)長(zhǎng), 充分利用藥物治療學(xué)知識(shí), 關(guān)注其藥物安全性, 在保證治療的同時(shí)優(yōu)化給藥方案, 使患者獲得最佳治療效果, 也為日后參與不常見(jiàn)病原體的藥物診療思路提供建議, 積累經(jīng)驗(yàn), 優(yōu)化給藥方案, 促進(jìn)合理用藥。

［1］ 楊凌婧, 范紅. 艾滋病馬爾尼菲青霉菌感染研究進(jìn)展. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志, 2015, 12(5):245-247.

［2］ 王輝, 任健康, 王明貴. 臨床微生物學(xué)檢驗(yàn). 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2015:494-497.

［3］ Stathakis A, Lim KP, Boan P, et al. Penicillium marneffei infection in a lung transplant recipient. Transpl Infect Dis, 2015, 17(3):429-434.

［4］ 范洪偉. 熱病——桑福德抗微生物治療指南. 北京: 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2014:123.

［5］ 孫淑娟, 襲燕.抗菌藥物治療學(xué). 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:61-63.

［6］ 莫增鑾. HIV陰性幼兒馬爾尼菲青霉菌病2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015(5):737-739.

［7］ 林宇嵐, 楊濱, 金詠絮, 等. 非HIV感染播散性馬爾尼菲青霉病1例. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 33(10):1196-1197.

［8］ 黃俊云, 葉貞麗, 朱賢森, 等. 馬爾尼菲青霉菌的分離鑒定方法學(xué)比較. 贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015, 35(6):884-886.

［9］ 陳歡. 馬爾尼菲青霉菌感染后對(duì)樹(shù)鼩及人支氣管上皮細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究. 廣西醫(yī)科大學(xué), 2016.

［10］ 曾文. 兒童馬爾尼菲青霉病臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí). 廣西醫(yī)科大學(xué), 2013.

Analysis of treatment scheme for penicillium marneffei cultured by alveolar lavage fluid

CHEN Ting, WU Yan-hua, CHEN Xiao-long. Shenzhen City Luohu District Maternal and Child Health Care Hospital, Shenzhen 518019, China

A retrospective analysis was made on clinical pharmacists-involved treatment for 1 case with penicillium marneffei cultured by alveolar lavage fluid. Consideration of penicillium marneffei infection was made in accordance with pathogenic characteristics, route of transmission, microbiology and tissue culture outcomes. Further analysis was made on the basis of disease assessment, treatment scheme and adverse drug reactions, and it suggested clinical implement of amphotericin B through intravenous drip. Due to continuous creatinine increase in the patient during treatment, clinical pharmacists suggested dosage decrement, followed by oral sequential therapy after stabilized condition, along with whole course of pharmaceutical monitoring. After treatment, this patient showed obviously improved condition and gradually relieved clinical symptoms, with lesions absorption shown by imageological examination. Key points in consideration by clinical pharmacists included infection confirmation, post-infection disease assessment, evaluation of treatment scheme and pharmaceutical monitoring. Pharmaceutical service and timely pharmaceutical monitoring provided by clinical pharmacists improved safety and effectiveness of medication.

Penicillium marneffei; Alveolar lavage; Clinical pharmacists

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.13.088

2017-04-14］

518019 深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院

吳艷華