白癜風病期評估及干預

許愛娥

310009杭州市第三人民醫院皮膚科

·專家視角·

白癜風病期評估及干預

許愛娥

310009杭州市第三人民醫院皮膚科

白癜風是一種常見的色素脫失性皮膚病，臨床治療困難。在選擇治療方法時主要考慮病期、白斑面積、型別、部位、病程、年齡等［1］，其中病期是最重要的因素。國外白癜風治療指南和國內白癜風診療專家共識對白癜風治療的指導目標均是控制皮損進展，促進白斑復色。不同病期選擇的治療方法不同，進展期：保護黑素細胞免受損傷；穩定期：促進色素再生（皮損邊緣黑素細胞遷移；毛囊外毛根鞘毛囊干細胞遷移分化等）。白癜風病期評估是指導選擇治療方案的前提，是關系到白癜風療效的關鍵性因素。

一、白癜風分型

有專家建議，白癜風名稱可用于所有形式的白癜風［2］，但由于節段型的預后和對治療反應不同，應特殊分類。節段型白癜風經常累及面部，并且在6個月至2年內快速發展，黑素細胞進行性脫失可導致形成線狀或塊狀分布的單側或雙側色素脫失斑，并快速累及毛囊致毛發變白，通常在未治療的情況下進入穩定期；藥物治療反應差，較非節段型白癜風療效少10%以上，早期即有體毛變白是其特征之一［3-4］。非節段型白癜風包括散發型、泛發型、面部肢端型、黏膜型、混合型及未定類型。

二、白癜風病期評估

對于白癜風病期的臨床評估，2011年白癜風全球問題共識會議（VGICC）專家討論認為，病情活動臨床定義差異很大，沒有統一的標準［2］。中國白癜風診療共識（2014版）提出了判定進展期的參考指標：白癜風疾病活動度評分（VIDA）、同形反應、Wood燈，3個指標中有1個符合可考慮病期進展，有條件的可參考激光共聚焦掃描顯微鏡（皮膚CT）和皮膚鏡圖像。共識中的3個參考指標都是半客觀：VIDA評分以患者自訴多長時間內出現白斑或原皮損擴大來判定，即近6周內出現新皮損或原皮損擴大+4分，近3個月出現新皮損或原皮損擴大+3分，近6個月出現新皮損或原皮損擴大+2分，近1年出現新皮損或原皮損擴大+1分，至少穩定1年0分，至少穩定1年且有自發色素再生-1分。總分＞1分即為進展期，≥4分為快速進展期。同形反應包括病史、臨床和實驗室誘導［5］，但臨床上實驗室誘導基本不做，還是以病史和臨床觀察為主，缺乏量化指標。2013年Diallo提出白癜風同形反應評分，根據病程是否 ＞3年（8分），前額頭皮（13分）、眼瞼（8分）、手腕（6分）、膝蓋（6分）、生殖器和腰帶部位（8分）、脛前（8分）是否有白斑評分，總分0～56。根據評分查表得出出現同形反應的概率，在調查的285例白癜風患者中準確性達78%，但該評分缺乏臨床大樣本驗證［6］。Wood燈要肉眼觀察，帶有一定主觀性，皮損呈灰白色，邊界欠清，Wood燈下皮損面積大于目測面積，提示進展期；皮損白色，邊界清，Wood燈下皮損面積≤目測面積，提示穩定期［7］。白癜風皮損臨床表現評估可有效預測疾病的進展和療效，白癜風疾病進展以局部炎癥、三色皮損和紙屑樣皮損以及同形反應為主要臨床特征［8-10］。炎癥性白癜風是一種少見的表現，其特征是在色素減退或色素脫失皮損中出現紅斑、鱗屑和瘙癢，尤其是皮損邊界處。早期的組織學研究表明，該表現具有由T細胞組成明顯的界面性皮炎特征［8］。炎癥期可能是短暫的，但快速引起色素脫失，臨床特征是，有許多色素脫失斑（直徑1～5 mm），在已有較大皮損邊緣聚集成群。三色皮損是在主要的色素脫失斑鄰近部位有3種顏色的色素脫失皮膚、正常色素皮膚和色素減退皮膚，色素減退斑通常位于邊界處。這一表現與疾病的活動、快速進展密切相關［9］。有研究認為，紙屑樣色素脫失是白癜風快速進展的標志，患者皮損表現為白斑周圍有碎紙樣白色小片，且有更高的白癜風疾病活動評分和白癜風同形反應評分，與疾病較快的活動、進展及侵襲相關［10］。

我們按照中國診療共識（2014版）的標準，為白癜風穩定＞1年1 685例患者行自體培養黑素細胞移植治療，有75例在取皮處出現同形反應，發生率4.5%，按診療共識判斷白癜風穩定期準確率約95%［11］。中國白癜風診療共識中判定參考指標缺少臨床特征性指標，即皮損邊緣模糊、自覺瘙癢、三色白癜風、白斑周圍有碎紙樣白色小片、原有白斑退色、危險誘因（有家族史、近期有精神壓力史、有陽光暴曬史、近期有手術史、自身免疫病史）等，這些臨床特征與白癜風進展密切相關，有待共識修改時考慮。

對于白癜風病期的實驗評估尚缺乏特異性指標。目前認為CD8+細胞毒性T淋巴細胞（CTL）皮膚遷移浸潤是白癜風關鍵環節，CD8+CTL高度浸潤，特異性殺傷黑素細胞。文獻報道［12-13］血清中趨化因子CXCL9和CXCL10可能作為判定進展的參考指標。我們初步研究也發現，進展期CCL2、CCL5、CCL22、CXCL8血清濃度顯著高于穩定期患者，CCL3、CCL4血清水平與白癜風患者的白癜風面積評分指數（VASI）呈顯著正相關。2017年Harris研究發現，皰液（負壓吸皰表皮大皰下液）中進展期CD8+CD45+T細胞為27.66%，顯著高于穩定期，其中皰液CXCL9閾值為1 177 ng/L時，以此指標區別白癜風活動期準確性達87%，因時間、地域、例數的關系，實際臨床應用尚待進一步研究［14］。

三、白癜風的分期治療

白癜風病期的評估是關系到白癜風療效的關鍵性因素，臨床采取分期論治。

1.進展期：要盡快阻止細胞應激和自身免疫機制介導的、特異性針對皮膚中黑素細胞的損傷，早期糖皮質激素（激素）介入是提高療效、改善預后的重要手段。白癜風診療專家共識中，對于進展期治療原則為：未定類型（原稱局限型）可外用激素，適用于白斑累及面積＜3%體表面積的進展期皮損；對于一些特殊部位如，眶周、黏膜和生殖器部位可使用鈣調神經磷酸酶抑制劑（他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏）等。可連續外用超強效或強效激素1～3個月或在皮膚科醫師的指導下使用，或予強效與弱效或弱效與中效激素交替治療。成人推薦外用強效激素。如果連續外用激素治療3～4個月無復色，表明療效差，需更換其他治療方法。系統用激素，適用于VIDA＞3分的白癜風患者或者BSA超過5%的進展期患者。口服或肌內注射激素可以使進展期白癜風盡快趨于穩定。成人進展期白癜風，可小劑量口服潑尼松0.3 mg·kg-1·d-1，連服1 ～ 3個月，無效中止；見效后每2～4周遞減5 mg，至隔日5 mg維持3～6個月，早期白癜風患者多在3個月內控制；或復方倍他米松針1 ml肌內注射，每20～30天1次，可用1～4次或由醫生指導酌情使用。快速進展期兒童白癜風可口服小劑量激素，推薦口服潑尼松5～10 mg/d治療2～3周；如有必要，可以在4～6周后再重復治療1次。對于快速進展期，即使面積較小也可考慮系統用激素。臨床經驗證明，是否早期系統激素介入，預后不同，尤其對于初發的節段型白癜風，如不用系統激素治療，則白斑進展擴大極為迅速［15］。快速進展期可采用光療聯合系統或局部用激素或抗氧化劑，避免光療引起的氧化應激而導致皮損擴大。進展期光療可能會產生氧化應激反應，產生大量活性氧（ROS），也可能會導致同形反應，影響療效。美滿霉素、阿司匹林、辛伐他汀等抗氧化劑能有效保護氧化應激對黑素細胞的損傷，但目前的隨機雙盲研究顯示，系統使用抗氧化劑治療效果有限［16］。

2.穩定期白癜風：可采用光療和聯合治療。光療是最常用的治療方法，以毛囊周圍復色為主，在照光后毛囊的黑素細胞干細胞活化，并分化成前黑素細胞，再遷移、增殖、分化為黑素細胞，完成復色。病程長者毛囊中黑素細胞干細胞活性差，光療療效差。埃及學者發現上皮細胞角蛋白CK15和CK19的表達可作為檢測干細胞激活有價值的標記，病程短，疾病穩定，毛發未變白的患者NB-UVB療效好，CK15和CK19表達也高，CK表達與白癜風光療后色素恢復密切相關［17］。在光療時要注意平臺期，即治療一定次數后復色不再增加。我們研究發現，大部分患者在30次光療前進入平臺期（即光耐受），需停止治療2～3個月，待白斑恢復到光敏感狀態，再開始下1個療程，這樣可以最小的累計能量獲得更安全的治療［18］。

移植手術治療適用于穩定期白癜風患者（穩定6個月以上），尤其適用于穩定期未定類型和節段型白癜風患者，其他型別白癜風的暴露部位皮損也可以采用。常用的移植方法包括：自體表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自體非培養表皮細胞懸液移植、自體培養黑素細胞移植、單株毛囊移植等。負壓吸皰表皮片移植是最常用的移植方法，受皮區與供皮區面積比為1∶1，適合于小面積皮損，而且易產生色素沉著（對于面部移植患者需事先告知）。國外普遍采用自體非培養表皮細胞懸液移植，受皮區與供皮區面積比為10∶1，適合中小面積皮損患者［19-20］。自體培養黑素細胞移植受皮區與供皮區面積比80∶1～100∶1，適合于大面積白癜風的治療。我們采用自體黑素細胞培養移植治療1 685例白癜風，治療面積（67.8±56.6）cm2，痊愈率（色素恢復＞90%）為52.50%，顯效率（色素恢復＞75%）為71.10%，無效為7.54%［11］。移植的療效與穩定時間、白癜風的型別、移植部位、白斑的總面積、是否聯合光療有關［21］。穩定時間越長，療效越好。由于病情是否穩定的判定還沒有統一的指標，除采用白癜風診療專家共識（2014版）的判定參考指標外，我們在進行大面積移植前，先取2～4孔進行負壓吸皰表皮片移植并取皰液檢測分析CXCL9、10，1個月后觀察取皮部位是否有同形反應及皰液中CXCL9是否超出活動期閾值，以判斷患者病情是否真正穩定，再考慮行大面積移植治療。有關這方面資料，仍在積累研究中。

綜上所述，白癜風病期的評估是是關系到白癜風療效的最主要因素，但對白癜風病期的評估，無論從臨床還是實驗室，都沒有公認的、可定量的、特異的指標，還有待進一步研究。

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許愛娥，Email：xuaiehz@msn.com

國家自然科學基金（81773335、81472887）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.09.023

2017-05-23）

（本文編輯：顏艷）