同型半胱氨酸及MTHFR基因多態性與冠心病的相關性研究進展

王靜 韓彥龍 張洋 王濤

同型半胱氨酸及MTHFR基因多態性與冠心病的相關性研究進展

王靜 韓彥龍 張洋 王濤

冠心病是在全球范圍內對人類生命健康危害性最大的疾病之一,除傳統的獨立危險因素之外,同型半胱氨酸也被認為是該病的新型獨立危險因素,同時對于其代謝關鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性與冠心病的相關性也莫衷一是。本文特對于同型半胱氨酸及MTHFR基因多態性與冠心病的相關性進行統一綜述介紹。

冠心病；亞甲基四氫葉酸還原酶；同型半胱氨酸

冠心病作為一種臨床上常見的心臟疾病,主要是由于冠狀動脈粥樣硬化而引起心血管阻塞或冠狀動脈功能異常而導致的缺血、缺氧性的心肌壞死等嚴重的心血管綜合征,可見頸動脈等所發生的嚴重動脈血管粥樣硬化是導致該病的危險因素之一。早在此前的流行病學調查中就已有研究發現冠心病在我國城市人群中的死亡率約可達95∶105,在農村人群中該值約可達71∶105［1］。還有在對冠心病病例的病因研究中,相關學者們發現除了幾種工人的獨立性危險因素如糖尿病、高血壓、吸煙和高脂血癥等之外,還有約50%的患者并不具備上述獨立因素［2］。繼而在后續的醫學報道中發現了另一種新型的冠心病獨立危險因素即同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)［3］,若其在血漿中的表達濃度升高則會明顯增加冠心病的罹患幾率,而能對其血漿濃度產生影響因素為其代謝關鍵酶甲硫氨酸合成酶(MS)、MTHFR等基因多態性。可見對于冠心病而言,研究同型半胱氨酸這一新的獨立危險因素的影響作用是非常有必要的,而對MTHFR基因多態性的相關性探究,又很有利于從遺傳學角度上對冠心病病因進行分析。

1 同型半胱氨酸的體內代謝及其影響性

從化學構成上來看,同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸,屬于蛋白質代謝過程中的重要中間產物,因此其本身并不直接參與蛋白質的合成,該氨基酸在人體內主要有三種代謝途徑,分別是再甲基化、轉硫基和由細胞排出至血漿參與循環。由于其前兩種代謝途徑對于酶和維生素的依賴性較高,故這兩種物質的異常均可顯著引起同型半胱氨酸血漿濃度的增高［4］,由此可見,其代謝關鍵酶MS、MTHFR等在基因層面的缺陷和異常也很容易導致上述結果,基因多態性層面的問題也屬于不可忽視的重要誘因。此外,從長期的臨床研究來看,諸如慢性腎功能不全所導致的降解能力下降或某些藥物(如苯妥英鈉)的影響也會引起同型半胱氨酸的濃度升高。

2 MTHFR的功能及基因學特征

作為人體內葉酸代謝的關鍵酶之一,MTHFR的主要生物學功能是催化還原相關底物得到5-甲基四氫葉酸,而該物質是組織和血清葉酸的主要形式,其可參與合成嘌呤和嘧啶。MTHFR作為人體內非常重要的甲基供體,可以在輔酶維生素B12的催化作用下,使得同型半胱氨酸通過再甲基化生成蛋氨酸,由此來保持同型半胱氨酸在血漿內恒定的濃度水平。近些年對于MTHFR的遺傳學研究發現,其基因具有較多的突變類型,常見的包括MTHFR G1793A、MTHFR T1317C、MTHFR C677T、MTHFR A1298C等［5］,一般而言,對于不同位點的基因突變常常會對于該酶的活性和穩定性等造成較大的影響,也正是因為這種基因多態性的存在,才會間接影響MTHFR在血漿中的濃度情況。

3 冠心病與同型半胱氨酸的相關性

隨著醫學水平的不斷發展,研究者們逐漸發現了同型半胱氨酸在血漿中的高濃度水平常常會誘發動脈粥樣硬化相關疾病,因此對于同型半胱氨酸與甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)等的研究也越來越受到廣大醫學研究者的重視,繼而在發現上述物質之間的相關性關系后,研究者們開始認為高同型半胱氨酸血癥屬于眾多心血管疾病的危險因素之一［6］。后來,人們越來越認識到了同型半胱氨酸對于心血管疾病顯著的影響性,逐漸形成了同型半胱氨酸通過在血漿中表現出高濃度使血壓升高從而加大各種心血管疾病的發生幾率。還有文獻報道稱,同型半胱氨酸會明顯增大女性患者罹患急性心肌梗死的風險,而且由于同型半胱氨酸和脂蛋白會協同性增高并更加顯著地增加男性罹患冠心病的風險率［7,8］。

目前,科研工作者已經對同型半胱氨酸的致病機理有了較為深刻的認識,主要有三種廣為接受的解釋：①同型半胱氨酸產生過氧化物或超氧化物,進而抑制一氧化氮的合成并促進其分解,最終對血管內皮細胞造成損傷；②促進動脈血管平滑肌細胞的增殖,且其濃度越高,這種促進增殖的能力就越強；③促進血小板衍生因子的形成,并激活多種凝血因子,從而為血栓的形成起到了明顯的促進作用。

從大量臨床實踐來看,高同型半胱氨酸血癥誘發心腦血管疾病的機制或許是因血漿中過量的同型半胱氨酸對于各大血管動脈(如冠狀動脈、腦動脈、頸動脈等)的內皮細胞造成嚴重的損傷,同時還明顯地促進了血管平滑肌細胞的增殖功能,進而還會對內皮細胞的促凝因子產生顯著的誘導激活作用,由此則會對人體的凝血系統產生較大的影響作用,此外還會影響低密度脂蛋白的氧化修飾作用,最終促進血管中的血栓形成,這將會嚴重阻礙人體內各大動脈血管和外周血管的正常功能,從而間接地對包括冠心病在內的各種心腦血管疾病造成顯著的影響。

4 冠心病與MTHFR基因多態性的相關性

總體來看,目前相關學者們對于冠心病與MTHFR基因多態性之間的相關性尚且沒有達成一致的觀點,冠心病病因在基因層面的解釋多年來依然是莫衷一是。例如對于MTHFR C677T和A1298C,雖然前者屬于臨床研究的熱點,后者屬于臨床研究不多的基因位點,但對于其與高同型半胱氨酸血癥和冠心病之間的相關性研究的結論卻各不相同,甚至于大相徑庭。更有研究觀點認為TT位點的基因型不是冠心病而是原發性高血壓的獨立危險因素,或者有研究相關學者認為含有AA基因型的患者通常具有比較高的空腹血同型半胱氨酸水平［9］。諸如此類的研究報道還有很多,這一方面說明從基因層面上探究冠心病的發病率具有較大的難度,另一方面也說明了現在的科研手段和水平還有較大的不足之處,但盡管如此,對于冠心病病因在基因層面的研究還是非常具有臨床意義的,在這方面的研究突破無疑能幫助人們更好的防治冠心病,保障人類的生命健康不受病痛威脅［10-12］。

MTHFR基因突變所導致的多態性及其所引起的關鍵代謝酶活性下降是產生高同型半胱氨酸血癥的重要遺傳因素之一,該基因可作為多種心腦血管疾病的易感基因,因此臨床上普遍認為MTHFR基因突變所導致的高同型半胱氨酸血癥可能是通過促進氧自由基和過氧化氫的生成,來進一步誘發動脈血管內皮細胞的損傷和毒性作用,此外還能促進動脈平滑肌細胞的增殖,同時激活血小板的粘附和聚集,導致患者動脈粥樣硬化和栓塞,最終極易引發眾多心腦血管疾病的發生［13-15］。

綜上所述,冠心病是醫學界公認的一種多影響因素的疾病,同型半胱氨酸可被認為是冠心病的重要獨立危險因素,但對于MTHFR的基因多態性與冠心病的相關性的確切關系仍有待于研究者們的進一步探索。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.03.101

2016-11-07］

黑龍江省衛生計生委科研課題(項目編號：2016-356)

157011 牡丹江醫學院基礎醫學院生物學教研室(王靜 韓彥龍)；牡丹江醫學院紅旗醫院血液科(張洋),超聲科(王濤)

王濤