高壓氧與神經變性疾病的相關性

花 蕓 戎天藝 陳 贇 李 飛

上海市楊浦區市東醫院神經內科，上海 200438

·綜述·

高壓氧與神經變性疾病的相關性

花 蕓 戎天藝 陳 贇 李 飛△

上海市楊浦區市東醫院神經內科，上海 200438

神經變性疾病(neurological degenerative diseases)包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、運動神經元病(MND)和多系統萎縮(MSA)等，是一組神經元變性和繼發性脫髓鞘變化的疾病。這類疾病通常預后不好，療效不佳，臨床上亟需有效的治療方法緩解疾病的進展。高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)是在超過一個大氣壓的環境中呼吸純氧氣，能明顯增加機體對氧氣的攝取利用，提高血氧分壓、血氧含量及氧彌散距離，改善腦組織缺氧狀態，增強氨基酸代謝，激活細胞色素氧化酶活性，促進高能磷酸酶合成及腦細胞代謝，并可使細胞線粒體中ATP酶的活性增強，ATP生成的增加使細胞獲得較多能量，功能增強，利于病灶區細胞功能恢復。

高壓氧；神經變性疾病；阿爾茨海默病；帕金森病；運動神經元病；多系統萎縮

神經系統變性疾病(neurological degenerative diseases)一直被視為頑固而難治(病因不明、療效不好、預后不良)性疾病，基本病理包括神經細胞死亡(凋亡、壞死、自身吞噬和細胞質增生)。目前，尚無有效的方法阻止神經變性疾病的進展，隨著對發病機制的不斷深入研究和醫學技術的不斷進步和提高，人們對其中的一些病因和發病機制有了更加深入的認識和了解。高壓氧(HBO)治療能夠直接利用氧量解決缺氧問題，隨著氧艙的壓力增加，溶解在血液中的氧含量增加，神經元萎縮和消失的功能區可獲得更多的能量，促進神經細胞修復[1]。但能否逆轉神經細胞的死亡，改善和延緩變性疾病的發生、進展，改善患者臨床癥狀、轉歸及預后，現綜述如下。

1 高壓氧與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以老年斑、神經元纖維纏結、海馬錐體細胞顆粒空泡變性及神經元缺失為病理特征的神經變性疾病。其發病機制包括基因突變、β淀粉樣蛋白沉積、線粒體功能障礙、炎性機制等。目前認為，氧化損失在AD的發病機制中有重要作用[2]，而高壓氧具有抗氧化的能力。在基礎研究中，高寶龍等[3]發現，高氧處理能顯著減少AD模型小鼠腦內Aβ的產生、沉積及老年斑的形成，腦組織氧供增加、微血管數量增加有利于Aβ的清除。隨后周宏圖等[4]發現，HBO可以顯著提高癡呆模型鼠的抗自由基損傷能力，高壓氧條件下血氧的彌散距離擴大、溶解增多，可糾正各種腦缺氧，避免產生過多的自由基和加速自由基的清除速度，模型鼠的血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)提高、丙二醛MDA降低證實了其抗自由基損害的能力。其后王宇等[5]發現，HBO可能通過增加與記憶密切相關的腦源性神經營養因子(BDNF)及其下游的酪氨酸激酶受體B(TrkB)和突觸素的表達，從而改善AD大鼠模型的認知和記憶能力，利用高壓氧治療后大鼠行水迷宮測試，結果顯示，AD大鼠的空間記憶能力顯著改善，神經營養因子、突觸素等高表達，記憶認知功能得到改善；另一方面[6]，利用末端轉移酶介導的缺口末端標記染色和Western印跡分析細胞凋亡和海馬組織中的NF-κB信號通路相關蛋白，結果發現，高壓氧治療AD大鼠后，其海馬神經組織中NF-κB信號通路激活減少海馬神經細胞凋亡丟失，從而顯著改善大鼠的認知功能和記憶容量。有文獻報道，高壓氧聯合銀杏葉提取物治療AD模型大鼠對于Aβ所致的腦細胞毒性有保護作用，相比單一治療，兩者聯合對其認知功能的改善效果更佳[7]。

此外，從影像學角度研究大腦在靜息狀態時的自發活動，AD患者某些功能腦區活動減弱。給予高壓氧治療的健康志愿者后利用靜息態功能磁共振成像(fMRI)發現海馬、額葉等掌管空間記憶部位活動增加[8]；另一項研究[9]應用磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)發現，高壓氧治療一氧化碳中毒患者髓鞘損害得到逆轉，表現為各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值增高。目前未見有關應用影像學新技術研究高壓氧治療AD患者療效的報道，通過上述文獻結合影像學數值間接提示高壓氧在改善認知功能上的療效，讓我們拓展思路，隨著科技的發展，可進一步從直觀影像變化上研究證實高壓氧治療AD患者的有效性。目前，高壓氧在AD患者中的相關治療效果的報道仍相對較缺乏。

2 高壓氧與帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年人常見的，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常的神經變性疾病，與氧化應激、線粒體功能缺陷、環境毒素、黑質多巴胺能變性壞死、興奮性氨基酸毒性、炎癥反應等有關。HBO可能有效的原理：高壓氧提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的含量，加強清除自由基和抗氧化的能力，減少再灌注損傷。高壓氧可改善紅細胞與血小板的生理功能，恢復紅細胞變形能力和屈曲性，改善微循環，改善腦供血與供氧，并可降低血小板的聚集力，抑制血小板大量釋放5-羥色胺，加速5-羥色胺的耗竭，改善患者焦慮、抑郁等部分非運動癥狀。高壓氧下可抑制細菌生長，有利于對繼發感染的控制，可減輕一些炎癥反應。國內報道中，李勝利[10]探討高壓氧治療對于帕金森病患者非運動癥狀的療效觀察發現患者的抑郁、疼痛、下肢痙攣、不寧腿綜合征、入睡困難、易醒的發生率下降，提示高壓氧可改善帕金森病患者部分非運動癥狀。在動物模型上有研究者[11]發現，高壓氧結合美多芭治療提供了黑質中多巴胺能神經元的神經保護作用，其機制為減少氧化應激，提高GSH-Px和SOD活性和減少組織Bax/Bcl-2蛋白介導的細胞凋亡能力。徐建華等[12]應用高壓氧聯合電針對PD大鼠紋狀體內多巴胺的影響及行為學研究發現，可有效提高PD大鼠紋狀體內多巴胺，對其病變產生的偏向旋轉行為有顯著的治療作用。在臨床研究中，閆各等[13]研究認為，高壓氧、針灸聯合小劑量美多芭可改善PD患者運動和非運動癥狀，提高PD患者生活質量。鐘江等[14]的臨床研究也提示高壓氧可改善PD癥狀。

3 高壓氧與運動神經元病

運動神經元病是一組選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干后組運動神經元、皮質錐體細胞及錐體束的慢性進行性神經變性疾病，肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是其中最常見的一類，致死性高，病程2～4 a。其發病機制為氧化應激[15]、興奮性氨基酸介導的神經毒性及轉運缺陷、重金屬代謝異常、神經營養因子缺乏、線粒體功能障礙等。HBO改善其癥狀的可能機制：可促進成纖維細胞的活動及分裂，促進膠原纖維的形成，加速毛細血管再生，加速受損毛細血管再生和側支循環的建立，血液循環和血液灌注的增多，為受損組織提供大量的氧氣，組織氧儲備增加，機體耗氧降低，促進可逆性神經纖維軸突再生和髓鞘的修復，改善受損神經的缺氧狀態，增加有氧代謝，ATP合成增多，改善腦組織供血和供氧[15]。有研究報道[16]，高壓氧可抑制自由基介導的過氧化，提高細胞膜的抗氧化能力，減少鈣離子內流，保護細胞和結構，延長神經細胞的再生期，促進神經纖維再生。一個小型的人體研究發現[17]，高壓氧治療增加熱休克蛋白的合成(HSP70)，起到了重要的抗氧化應激作用；而在運動神經元疾病的小鼠模型中[19]，高壓氧可改善線粒體呼吸運動皮層。從臨床角度，汪如麗等[20]對12例肌萎縮側索硬化癥患者進行高壓氧治療，結果顯示，肌肉萎縮的癥狀改善不顯著外，肢體無力、麻木癥狀、吞咽困難、聲音嘶啞、肌力、病理征都有不同程度改善，使患者生活的舒適性、功能性、安全性上得到改善。許浩游等[21]也發現，高壓氧治療ALS一定程度上可改善患者語言、流涎、呼吸困難癥狀，并對患者的社交能力及情緒反應的自我認識中有所改善。也有報道[22]稱，高壓氧治療ALS時應降低治療壓力，因高壓氧氣體密度大，呼吸阻力高可導致通氣量下降、呼吸時耗能增加。國外Steele等[23-24]團隊在2004年對5例ALS患者進行4周的隊列研究，Ⅰ期試驗證實高壓氧治療ALS的安全性是可靠的，在2007年進行隨機單盲8～20周Ⅱ期試驗發現是無效的。

4 高壓氧與多系統萎縮

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經系統的多部位的神經變性疾病。高壓氧可解除自主神經失調而導致的血管舒縮功能障礙所致缺血、缺氧狀態，高壓氧下，由于血氧含量的增加，氧的有效彌散距離增加，腦組織細胞代謝旺盛，使腦功能處于一個良好的狀態，從而糾正植物神經功能的紊亂。研究發現[25]，高壓氧對多系統萎縮患者的行走、直立癥狀、排尿功能、腸道功能有明顯改善，認為高壓氧可擴張椎基底動脈使后循環血供得到改善，減輕患者直立性低血壓引起的頭暈和眩暈癥狀；高壓氧可加強腎臟濾過功能，促進代謝廢物的排除，改善患者殘余尿量及充盈性尿失禁等排尿功能；高壓氧可促進腸道氣體吸收，促進胃腸蠕動加快從而改善患者便秘癥狀。近期研究發現，高壓氧聯合神經節苷酯治療多系統萎縮療效顯著，有效保護神經細胞，改善神經功能障礙。MSA患者進行高壓氧艙治療時需注意患者體位變化，有條件的盡量保持一致，避免瞬間體位變化，避免出艙時突然變站位，避免產生直立性低血壓所致不良后果。

5 問題與展望

由于受治療條件、疾病嚴重程度、配合程度等多因素的影響對于ALS、MSA、AD的高壓氧應用及研究報道病例數仍較少，合理操作下高壓氧的治療安全性應得到大家的共識，可一定程度改善患者臨床癥狀、提高生活質量，但明確有效性需進一步探討。神經變性疾病為進展性惡化過程，希望高壓氧用于治療神經變性疾病為此疾病帶來一些新思路及新方向，減輕患者痛苦。我們仍需要標準的動物模型實驗、大規模的前瞻性研究，找到治療神經變性疾病的辦法。

[1] 梁紅英，李鳳榮，李寧．高壓氧聯合申捷治療老年性癡呆43例療效觀察[J]．中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2010，17(3)：181-183．

[2] Chen X，Guo X，Huang R，et al．Serum uric acid levels in patients with Alzheimer’s disease：a meta-analysis[J]．PloS One，2014，9(4)：e94 084．

[3] 高寶龍，龍志敏，賀桂瓊，等．常壓高壓對淀粉樣蛋白前體/早老素1雙重轉基因小鼠腦內老年斑及β淀粉樣蛋白的影響[J]．中華神經科雜志，2010，43(3)：222-226．

[4] 周宏圖，周紅，嚴麗榮，等．高壓氧對老年癡呆模型小鼠抗癡呆作用的實驗研究[J]．中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2011，18，(5)：288-291．

[5] 王宇，吳勇，許冀，等．高壓氧對阿爾茨海默病模型大鼠認知和記憶障礙影響的實驗研究[J]．中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2015，22(1)：27-31．

[6] Zhang LD，Ma L，Zhang L，et al．Hyperbaric Oxygen and Ginkgo Biloba Extract Ameliorate Cognitive and Memory Impairment via Nuclear Factor Kappa-B Pathway in Rat Model of Alzheimer's Disease[J]．Chin Med J(Engl)，2015，128(22)：3 088-3 093．

[7] Tian X，Zhang L，Wang J，et al．The protective effect of hyperbaric oxygen and Ginkgo biloba extract on Aβ25-35-induced oxidative stress and neuronal apoptosis in rats[J]．Behav Brain Res，2013，242：1-8．

[8] Yu R，Wang B，LiS，et al．Cognitive enhancement of healthy young adults with hyperbaric oxygen：A preliminary resting-state fMRI study[J]．Clin Neurophysiol，2015，126(11)：2 058-2 067．

[9] Lin YT，Chen SY，Lo CP，et al．Utilizing Cerebral Perfusion Scan and Diffusion-tensor MR Imaging to Evaluate the Effect of Hyperbaric Oxygen Therapy in Carbon Monoxide-induced Delayed Neuropsychiatric SeqeulaeA Case Report and Literature Review[J]．Acta Neurol Taiwan，2015，24(2)：57-62．

[10] 李勝利．高壓氧聯合康復訓練治療帕金森病非運動癥狀的療效觀察[J]．神經損失與功能重建，2015，10(3)：261-263．

[11] Pan X，Chen C，Huang J，et al．Neuroprotective effect of combined therapy with hyperbaric oxygen and madopar on 6-hydroxydopamine-induced Parkinson's disease in rats[J]．Neurosci Lett，2015，600：220-225．

[12] 徐建華，吳斌，王志剛，等．高壓氧結合電針治療PD大鼠的實驗研究[J]．海軍醫學雜志，2011，32(5)：308-310．

[13] 閆各，催倩倩，孔敏．高壓氧、針灸聯合小劑量美多芭改善帕金森綜合征患者生活質量的臨床研究[J]．中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2015，22(3)：187-190．

[14] 鐘江，李金玉，伍國華．高壓氧綜合治療血管性帕金森綜合癥(附6例報告)[J]．贛南醫學院學報，2010，30(6)：938-939．

[15] Carri M，Valle C，Bozzo F，et al．Oxidative stress and mitochondrial damage：importance in non-SOD1 ALS[J]．Front Cell Neurosci，2015，9：41．

[16] 且大文．高壓氧治療腦血管疾病概況[J]．中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2001，8(1)：57．

[17] 王曉紅，邵彬，王琴，等．高壓氧治療對脊髓損傷后大鼠神經細胞凋亡及行為學評分的影響[J]．重慶醫學，2010，39(8)：935-936．

[18] Dennog C，Rademacher P，Barnett Y，et al．Antioxidant status in humans after exposure to hyperbaric oxygen[J]．Mutat Res，1999，428(1/2)：83-89．

[19] Dave KR，Prado R，Busto R，et al．Hyperbaric oxygen therapy protects against mitochondrial dysfunction and delays onset of motor neuron disease in Wobbler mice[J]．Neuroscience，2003，120(1)：113-120．

[20] 汪如麗，謝衛，汪紅，等．高壓氧治療運動神經元病[J]．中國臨床康復，2003，7(13)：1 978．

[21] 許浩游，王安琦，侯曉妹，等．高壓氧在治療肌萎縮側索硬化中的應用[J]．廣東醫學，2014，35(5)：702-703．

[22] 周明娟，鄭瑜，杜寶新，等．肌萎縮側索硬化患者肺功能及呼吸肌功能特點[J]．廣東醫學，2010，31(24)：3 209-3 211．

[23] Steele J，Matos LA，Lopez EA，et al．A Phase Ⅰ safety study of hyperbaric oxygen therapy for amyotrophic lateral sclerosis[J]．Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord，2004，5(4)：250-254．

[24] Steele J，Zutshi D，Bradley WG．Negative results of a phase Ⅱ study of hyperbaric oxygen therapy for amyotrophic lateral sclerosis[J]．Amyotroph Lateral Scler，2007，8(5)：274-275．

[25] 許浩游，杜寶新，任展能．高壓氧輔助治療多系統萎縮的療效[J]．廣東醫學，2012，33(21)：3 239-3 240．

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.21.030

上海市衛計委青年課題(編號20174Y0161)

△通信作者：李飛(1967-)，男，主任醫師，碩士研究生導師。研究方向：腦血管疾病、癲癇等常見病、多發病的診治。Email：lifei13@163.com

R74

A

1673-5110(2017)21-0111-03

(收稿2017-06-03)

夏保軍