性激素結合球蛋白與男性生殖系統疾病的相關性研究進展

張正清 綜述 丁之德 審校

1. 上海交通大學醫學院組織胚胎學與遺傳發育學系（上海 200025）；2. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院檢驗科

·綜 述·

性激素結合球蛋白與男性生殖系統疾病的相關性研究進展

張正清1,2綜述 丁之德1審校

1. 上海交通大學醫學院組織胚胎學與遺傳發育學系（上海 200025）；2. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院檢驗科

性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG），又稱睪酮-雌二醇結合球蛋白，是一種主要由肝細胞合成的糖蛋白，可特異性結合并轉運性激素，調控血液中具有生物活性的性激素濃度并影響其生物利用度。另一方面，性激素由于與SHBG結合而得到保護，從而避免了血管的吸附、生物和化學的破壞以及快速降解。另外，多項研究顯示，SHBG的生理功能不僅僅局限于轉運性激素，可能還參與了性激素信號通路的激活、脂代謝、糖代謝與抗炎系統紊亂等生理病理過程[1-3]。本文將對SHBG及其與男性生殖功能的相關性進行綜述。

一、SHBG基因、蛋白基本結構及生理功能

（一）SHBG基因

人類SHBG基因編碼區位于第17對染色體的短臂（p12-13），由8個外顯子和7個內含子組成，長約3kb[4]，編碼402個氨基酸。與其他所有編碼糖蛋白激素的基因一樣，外顯子1編碼與SHBG成熟相關的蛋白氨基端多個氨基酸殘基及其與蛋白分泌有關的信號肽區域，并在單體多肽鏈的 Gln8處終止。外顯子2～8編碼兩個相鄰的LG域，氨基端LG域主要負責類固醇的運輸，而羧基端LG域的功能目前尚不明確。

SHBG 基因的內含子6及 5’端側翼區中都含有多個 Alu 序列，其對基因組的結構影響很大。Alu家族在DNA水平、轉錄水平、轉錄后加工水平以及翻譯水平均參與基因的表達調控。作為染色體重組事件的媒介，一般來說，該序列被認為能夠對外顯子剪接的選擇產生影響。此外，SHBG基因所在的第17 號染色體短臂 p12是人類基因中的薄弱位點，距離腫瘤抑制基因p53只有30kb，這一區域常出現等位基因缺失、基因重組、基因放大，也是外來基因整合的熱點。研究發現，伴有p53基因缺失或SHBG基因的突變常會引發乳腺癌、前列腺癌及其他性激素相關的癌癥[5]。

（二）基因的多態性

SHBG基因具有多態性，研究表明，其基因多態性可以影響SHBG的水平和人類多種疾病表達的類型[6]。目前研究較多的基因多態性位點包括(TAAAA)n重復序列多態性和Asp327Asn單核苷酸多態性位點。（TAAAA）n 重復序列距離 SHBG 基因起始密碼子約700bp，位于啟動子區域。研究發現，（TAAAA）n 重復次數范圍為6～10次，能調節基因轉錄，其基因多態性與血液循環中SHBG 水平有關，（TAAAA）n重復次數和男性SHBG 水平間也存在顯著負相關[7]，進而影響性激素水平，并可能與原發性男性不育的發病相關。Asp327Asn（rs6259）是一個具有功能多態性的單核苷酸突變位點。它是由于SHBG基因第8外顯子5790位的核苷酸錯義突變（GA），導致成熟的SHBG多肽序列中Asp327被替換成Asn（D327n），結果使SHBG羧基端的LG域引進了一個額外的N-糖基化位點。此基因位點變異并沒有改變SHBG與類固醇激素結合的能力以及免疫學特征，但在動物模型中發現，該變異降低了SHBG的代謝清除率，延長了SHBG的半衰期，從而使此變異攜帶者的SHBG水平升高[8]。

（三）SHBG蛋白結構和生理功能

人類SHBG完整分子是由氨基酸序列完全一致的2條單體組成的同型二聚體。每個SHBG分子只能結合1個分子的性激素，其性激素結合位點恰好位于同型二聚體的兩個單體之間，呈三明治樣結構[9]。SHBG單體的聚合是形成單一性激素結合位點所必需，同時通過與配體的結合獲得能量，使二聚體的結構更加穩固。電鏡下SHBG呈現為長約19 nm，直徑約3 nm的橢圓形或短棒狀。SHBG的主要結構包括一連串的層黏連蛋白G（Laminin G，LG）域，其對于SHBG結構的穩定性及與其受體的親和力均起了決定性作用[10]。另一方面，位于SHBG的氨基端LG域與纖蛋白-1D（Fibulin-1D）及纖蛋白-2（Fibulin-2）的相互作用可影響雌激素與SHBG的親和力，并使SHBG與睪酮有較高的親和力，而與雌二醇的親和力較低。一般情況下，SHBG是作為雄激素調節劑將其輸送至組織。

二、SHBG與男性生殖系統疾病

（一）SHBG與前列腺疾病

研究顯示[11]，前列腺組織中存在SHBG，尤其在腺細胞胞質中含量豐富，但胞核中并不存在SHBG。當機體衰老而發生的血漿雄激素水平降低時，前列腺組織中的SHBG保持穩定的高水平可能對局部雄激素含量的維持有重要作用，也可以認為SHBG是通過參與雄激素的作用從而與前列腺的生理過程和組織增生有一定關系。在前列腺間質細胞內，SHBG介導雌二醇激活前列腺腺細胞內的第二信使cAMP，但進一步是否可協同雄激素通過間質-上皮相互作用，參與良性前列腺增生的發生尚需進一步研究[12]。

García-Cruz等[13]研究發現，當PSA高水平或直腸指檢異常，睪酮的生物利用水平降低或者SHBG水平升高所帶來的前列腺癌的風險分別升高4.9倍和3.2倍。Salonia等[14]研究認為，通過對血清中循環SHBG水平的檢測可對腫瘤細胞淋巴結侵犯情況作出相關性預測，因此，術前血清SHBG水平是一個重要的預測指標，尤其對于前列腺癌患者是否應接受盆腔擴大淋巴結清掃術提供很好的參考。這可能與SHBG調節血液中游離性激素濃度及性激素作用中非基因組的作用機制有關，SHBG基因變異可能促進前列腺癌進展程度的進一步惡化。隨后一些研究結果表明，術前血清SHBG水平是根治性前列腺腫瘤切除術后的獨立預測因子，并能提高預測腫瘤復發的準確性，常規術前評估SHBG水平可對前列腺癌患者是否需要早期輔助治療提供有效的參考[15]。

（二）SHBG與性腺功能減退癥

Laurent等[16]構建了表達人類SHBG轉基因小鼠模型（SHBG-Tg），并用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）相結合的方法來確定SHBG通過何種機制影響循環中總的和游離性激素濃度及其對各種靶組織的生理效應。結果發現SHBG在轉基因小鼠體內主要是增加總雄激素和雌激素濃度（通過下丘腦-垂體的反饋調節和延長循環半衰期），而不是以往認為的降低游離睪酮濃度，與此同時，還發現雄性SHBG-Tg小鼠可表現出輕度性腺功能減退癥狀。

在男性性腺機能減退到達一定程度時，SHBG水平升高，而血清睪酮水平往往是正常的。另有文獻報道，在性功能低下早期時睪酮產生降低，SHBG首先增加，使睪酮總量達到一個穩定水平，而游離睪酮繼續下降，因此睪酮在性功能不足早期是能夠保持在正常水平[17]。由此可見，聯合檢測SHBG與總睪酮水平可降低僅根據總睪酮水平以診斷性腺功能減退癥的誤診率[18]。

（三）SHBG與勃起功能障礙

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指至少6個月以上陰莖不能持續達到或維持有效的勃起以獲得滿意性生活的一種疾病，其可嚴重影響男性生活質量[19]。一般情況下，ED的發病率隨年齡增大而增加，40～70歲的中老年男性人群中ED的發病率高達76.28%[20]。陰莖的正常勃起是一個由血管-神經-內分泌等多因素參與的復雜過程，任何一種因素出現異常均會導致ED的發生。ED的病因復雜，不僅與內分泌因素相關，也可由心理性、神經性、血管性、外傷和海綿體結構異常等因素影響勃起功能，但其中的雄激素水平低下或雄激素受體的異常是導致ED發生的最重要病理因素。

男性體內最重要的雄激素是睪酮（Testosterone,T），其中大部分（約44%）的睪酮與血清SHBG相結合，形成沒有生物活性的睪酮，但SHBG則受多方面因素的影響，故檢測血清總睪酮（Total Testosterone, TT）水平并不能精確反映生物活性睪酮（Bioavailable Testosterone, Bio-T）的實際情況。梁國慶等[21]研究發現，中老年男性血清Bio-T水平與ED嚴重程度呈顯著負相關，SHBG與ED的嚴重程度呈顯著正相關，而TT與ED無相關性。因此，檢測SHBG及Bio-T水平對評估ED嚴重程度的診斷價值顯然優于TT指標。

近年來，青年人群ED的發病率有增高的趨勢。研究發現[22]，ED患者（年齡20～38歲，平均31.3歲）泌乳素水平顯著升高，其中重度ED患者伴有TT下降以及SHBG的上升。血中SHBG含量增高時，其與睪酮結合將會增多，血中游離睪酮（Free Testosterone, F-T）減少，而由于結合后的睪酮無生物學活性，因此進一步加重了患者性欲減退的癥狀。Camacho 等[23]研究發現，體重增加和生活方式等因素均會影響下丘腦-垂體-睪丸軸的分泌功能，其中體重增加與TT、F-T和SHBG水平降低相關。一項前瞻性隊列研究[24]指出，SHBG是ED發生的獨立危險因素。男性若同時有低水平的F-T和高水平的SHBG則預示極高的ED風險。然而，SHBG在ED發生中的具體分子機制還有待進一步研究。

（四）SHBG與生精功能障礙

SHBG與男性精液質量及男性不育密切相關。雄激素被認為在精子發生中具有重要作用，睪丸內睪酮水平降低，可以導致嚴重少精子或者無精子癥。而雌激素對于男性生殖具有雙向調節功能：一方面適量的雌激素能促進精子細胞的分裂、增殖和分化，減少細胞凋亡[25]；另一方面雌激素水平升高會抑制垂體促性腺激素分泌，導致睪丸間質細胞功能下降，睪酮產生減少，睪丸內及血清中睪酮水平下降，從而引起睪丸發育異常和生精障礙，最終導致男性不育的發生[26]。因此，血清雄激素和雌激素之間的平衡是維持正常精子發生必不可少的因素，睪酮/雌激素比例的降低與男性不育有關，而SHBG正是通過影響血清雄/雌激素水平發揮其生理功能。

SHBG除了發揮雄激素轉運的載體蛋白功能、維持局部性激素濃度的作用外，還有可能參與了生精功能的調節[27]。張路等[28]通過構建高干擾效率的SHBG合成干擾質粒，使小鼠睪丸SHBG蛋白的表達明顯下調，結果導致雄性小鼠生精功能明顯下降。體內實驗顯示其不但影響了雄性小鼠配對正常母鼠的胎仔數，體外實驗也發現雄性小鼠相對應的精子數量和體外受精率也明顯下降。這說明小鼠睪丸雄激素結合蛋白SHBG與雄性小鼠的生精功能和精子的體外受精能力密切相關。其作用機制可能是SHBG蛋白通過調節初級精母細胞第一次成熟分裂，發揮其對生精過程的調節作用[29]。

（五）SHBG與弱精子癥及少精子癥

人類SHBG氨基末端LG域的鋅結合位點會影響其與雌二醇的親和力，由于男性生殖系統組織中富含有大量的鋅，導致SHBG與睪酮的親和力遠大于雌二醇的親和力[10]。SHBG與睪酮高親和力結合并能將其運輸至附睪，調控局部雄激素作用并由此影響精子的成熟過程。Selva等[30]研究發現，人生精細胞表達睪丸來源的SHBG，且含有一個選擇性外顯子1序列。該SHBG的轉錄單位近8kb，可產生比血漿SHBG小4～5kD的異構體。這種異構體與血漿SHBG一樣具有和性激素結合的能力，并與精子的活力呈正相關。另外，該SHBG一般集聚在頂體外膜與精子細胞膜之間，在精子獲能時被釋放，并已在轉基因小鼠實驗中證實其與精子成熟有關[29]。然而，大鼠睪丸Sertoli細胞可表達SHBG，其首先合成后被分泌到生精小管內，然后被轉運到附睪頭部隨即被附睪上皮細胞吸收，從而調節雄激素依賴的精子成熟過程[31]。

Selva等[32]研究還發現，精子SHBG水平與精子數量及精子活力成正比，而與患者年齡呈顯著的負相關。精子SHBG水平可影響精子的運動功能從而影響男性生育力。另一方面，多項研究也顯示，與正常生育男性組相比，不育組男性患者血清SHBG水平也呈現顯著降低的現象。然而，最近Ring等[18]發表的研究結果卻顯示，在一些男性不育癥患者中，血清SHBG水平與FSH呈顯著正相關，其水平升高與精子濃度降低和精子活力下降有關。

值得指出的是，SHBG 基因多態性也與男性精液質量有關。Lazaros 等[33]發現與正常男性相比，不育患者其SHBG的（TAAAA）n重復次數增多且精子數總量下降。Safarinejad等[8]也證實，SHBG 基因（TAAAA）n 多態性和Asp327Asn 多態性與循環血液中 SHBG 的濃度及自發性男性不育有關，男性不育的風險隨（TAAAA）n中n值的增大而增加，且n≤8時明顯降低男性不育風險，而n＞8時則增加了其風險。如n=9及SHBG基因的Asp等位基因等皆可能與血循環中低水平SHBG相關，從而顯著增加男性不育的風險。

三、結語

近半個世紀以來，人類的生育能力一直呈下降的趨勢，2004年歐洲生殖學會統計結果顯示：育齡夫婦1年內不能生育者占25%，其中男方因素引起的不育占50%左右，而SHBG與男性生殖系統疾病以及男性不育癥有著密切的關系。因此，檢測SHBG水平對男性生殖系統疾病的早期診斷、預后評估等均有著積極性的作用，然而，SHBG參與男性生殖系統疾病的作用機制尚未完全明確。此外，對于精漿中SHBG水平下降到何種程度就可影響精子的正常功能，精漿中SHBG與血液中SHBG水平保持怎樣的線性關系或比例關系，兩者在生精過程中的作用機制等問題，依然還有待進一步的研究和觀察。

性激素結合球蛋白; 男性生殖系統疾病

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（2017-07-10收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.05.017

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