表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑相關(guān)皮膚瘙癢的研究進(jìn)展

劉 青，彭艷梅，邱鈺芹，崔慧娟?

（1.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑相關(guān)皮膚瘙癢的研究進(jìn)展

劉 青1，彭艷梅2，邱鈺芹2，崔慧娟1?

（1.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是一類常用的抗腫瘤靶向治療藥物，常用藥物包括：西妥昔單抗、帕尼單抗以及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI）等。EGFR-TKI應(yīng)用最多，明顯改善晚期肺癌患者生存[1]，基于特定的作用機(jī)制，其有著特殊的不良反應(yīng)，往往成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素。EGFRIs類藥物不良反應(yīng)以皮膚毒性發(fā)生率最高，總發(fā)生率約40%~90%[2]，目前對(duì)于EGFRIs相關(guān)的皮膚毒性越來(lái)越引起學(xué)者的重視，皮膚瘙癢作為皮疹常見(jiàn)伴隨癥狀易被忽視，且現(xiàn)有常規(guī)系統(tǒng)治療的療效欠佳，近年來(lái)神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑在治療皮膚瘙癢疾病中報(bào)道了肯定的療效[3]，本文對(duì)EGFRIs相關(guān)瘙癢的發(fā)生機(jī)制及治療的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢的表現(xiàn)及分級(jí)

EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：痤瘡樣皮疹甚至膿皰樣丘疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、甲溝炎及甲裂、毛發(fā)改變、超敏反應(yīng)及黏膜炎。EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢可伴有抓痕后的水腫、丘疹、苔蘚樣硬化、滲出或結(jié)硬皮。研究顯示西妥昔單抗[4]、帕尼單抗[5]、厄洛替尼[6]、吉非替尼[7]、阿法替尼[8]皮膚瘙癢總的發(fā)生率和重度（≥3級(jí)）瘙癢的發(fā)生率為31%和2%。其中帕尼單抗致皮膚瘙癢的發(fā)生率和重度瘙癢的發(fā)生率最高。皮膚瘙癢可以單獨(dú)出現(xiàn)，但經(jīng)常是與痤瘡樣皮疹和干燥同時(shí)出現(xiàn)，瘙癢可能是局部或者全身，間斷或者持續(xù)的，常伴隨在皮膚不良反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程。研究表明，瘙癢與1/2/3級(jí)痤瘡樣皮疹關(guān)系密切，同時(shí)也可發(fā)生在伴有炎癥的大面積皮疹患者中，分級(jí)根據(jù)NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）[9]：1級(jí)：輕度或局部；2級(jí)：嚴(yán)重廣泛，間歇發(fā)作，限制工具性日常生活活動(dòng)；3級(jí)：嚴(yán)重廣泛，經(jīng)常發(fā)作，影響日常生活自理。夜間的瘙癢會(huì)打亂睡眠周期，嚴(yán)重的瘙癢甚至?xí)禄颊咧袛喟邢蛑委煛?/p>

2 EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢發(fā)生的機(jī)制

現(xiàn)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在 EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制方面進(jìn)行了深入研究。EGFRIs的作用靶點(diǎn)是突變的表皮生長(zhǎng)因子受體，該受體廣泛分布于正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞上皮細(xì)胞表面，除造血系統(tǒng)的細(xì)胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達(dá)，平均每個(gè)細(xì)胞受體個(gè)數(shù)為5~10萬(wàn)個(gè)。而多種腫瘤細(xì)胞可過(guò)度表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等，其細(xì)胞表面受體數(shù)量可達(dá)100~300萬(wàn)個(gè)。應(yīng)用EGFRIs后腫瘤細(xì)胞的EGFR被抑制而停止生長(zhǎng)，同時(shí)皮膚細(xì)胞的EGFR也被抑制，因此出現(xiàn)了皮膚不良反應(yīng)[10]。目前認(rèn)為，EGFRIs導(dǎo)致皮膚毒性的主要靶標(biāo)是皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞[11]，皮膚細(xì)胞EGFR被抑制，絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)下調(diào)，角質(zhì)細(xì)胞（keratinocyte，KC）生長(zhǎng)和分化不良，基底層 p27、角蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3上調(diào)，細(xì)胞核相關(guān)抗原下調(diào)，進(jìn)一步引起炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，募集白細(xì)胞釋放酶，引起角質(zhì)細(xì)胞的凋亡和組織損傷。Pastore等[12]研究表明，使用EGFRIs治療的患者在用藥d4~d12 KC凋亡的水平大約翻了5倍，這和出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的中位時(shí)間是一致的。對(duì)同樣存在于皮膚中的黑色素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行同樣試驗(yàn)，此兩種細(xì)胞無(wú)反應(yīng)，證實(shí)了皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生主要是表皮中的KC被破壞。

在認(rèn)識(shí)皮膚不良反應(yīng)發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)上，目前對(duì)于皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)理也有了一定的認(rèn)識(shí)，P物質(zhì)（substance P，SP）是引起皮膚瘙癢的一個(gè)重要神經(jīng)介質(zhì)，在靶向藥引起的皮膚瘙癢中起著關(guān)鍵作用。SP是人體內(nèi)廣泛分布的一種十一氨基酸多肽，其來(lái)源于前速激肽原A基因，屬于肽類的速激肽家族，該家族受體有3種亞型，即NK-1，NK-2和NK-3受體。SP是在神經(jīng)元胞體中特定的細(xì)胞器合成的，無(wú)活性的SP前體在核糖體內(nèi)合成后，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及分泌顆粒或囊泡的加工和修飾轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚許P，含有活性SP的囊泡再經(jīng)軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)并儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢中，當(dāng)神經(jīng)末梢受刺激時(shí)，囊泡中SP即釋放，并與其特異性受體結(jié)合而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[13]；另外 SP也可由肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞合成。SP通過(guò)與神經(jīng)激肽受體結(jié)合發(fā)揮作用，其中SP與NK-1受體的親和力最大，NK-1受體是一個(gè)G蛋白耦聯(lián)受體，它分布于炎癥細(xì)胞質(zhì)膜以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，SP激活后的瘙癢機(jī)制主要是NK-1受體介導(dǎo)的[14]。研究表明皮膚中SP可能與以下部位的NK-1受體結(jié)合發(fā)揮作用[15]：（1）SP可使表達(dá)NK-1受體mRNA的小鼠背根神經(jīng)節(jié)胞體內(nèi)的Ca2+濃度升高，此作用可被NK-1受體抑制劑抑制，推測(cè)SP可直接作用于初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)末梢上NK-1受體；（2）皮膚中巨噬細(xì)胞、KC、內(nèi)皮細(xì)胞等均有NK-1受體表達(dá)，這些細(xì)胞激活后釋放的內(nèi)源性因子可調(diào)節(jié)SP的生物學(xué)效應(yīng)。基于此，研究者們認(rèn)為SP引起EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢的機(jī)制可能有3個(gè)方面[16]：（1）通過(guò)激活皮膚肥大細(xì)胞上的NK-1受體釋放激動(dòng)劑，例如組胺等，激發(fā)感覺(jué)神經(jīng)元的活動(dòng)引起瘙癢；（2）與角質(zhì)形成細(xì)胞上 NK-1受體結(jié)合，促進(jìn)白三烯 B4（LTB4）釋放或一氧化氮（NO）合成而引起或增強(qiáng)皮膚瘙癢；（3）通過(guò)激活傳導(dǎo)癢覺(jué)的無(wú)髓C纖維上NK-1受體直接引起皮膚瘙癢。此外，Sebastiano等[17]研究EGFRIs相關(guān)皮疹瘙癢的血清標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)，EGFRIs可誘導(dǎo)白介素-33（interleukin-33，IL-33）的釋放，進(jìn)一步引起肥大細(xì)胞的聚集并釋放白介素-31（interleukin-31，IL-31），且EGFRIs相關(guān)皮疹患者瘙癢的程度與IL-33、IL-31血漿水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究表明[18]IL-33能促進(jìn)SP與肥大細(xì)胞的結(jié)合，其致癢機(jī)制可能也是通過(guò)SP/NK-1受體介導(dǎo)的。因此，SP/NK-1受體成為皮膚瘙癢治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3 EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢的治療進(jìn)展

3.1 現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療

不論是EGFRIs相關(guān)的皮膚瘙癢，還是皮膚疾病或系統(tǒng)性疾病如尿毒癥等相關(guān)的皮膚瘙癢，皮膚瘙癢的發(fā)生往往不能無(wú)法用一種肯定的原因解釋，所以臨床治療仍存在困難，目前缺乏特效方法。文獻(xiàn)報(bào)道針對(duì)EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢的藥物治療主要以抗組胺H1和H2受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)及局部外用治療為主，但常因出現(xiàn)不良反應(yīng)無(wú)法長(zhǎng)期應(yīng)用，治療間斷后，瘙癢迅速?gòu)?fù)發(fā)。目前對(duì)于皮膚瘙癢，強(qiáng)調(diào)早期便采取措施，進(jìn)行必要的生活護(hù)理和預(yù)防，如注意對(duì)皮膚進(jìn)行日常保濕并避免過(guò)度日光照射，標(biāo)準(zhǔn)治療推薦[19，20]輕度皮膚瘙癢可以先觀察一段時(shí)間，或短期使用含糖皮質(zhì)激素的局部外用藥物；中重度的需在局部治療的同時(shí)配合口服藥物（如抗組胺藥物，抗驚厥藥物等），必要時(shí)減少EGFRIs的單次用量或停藥。

3.2 中醫(yī)藥治療

目前，中醫(yī)藥在EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢的治療中也有一定的療效，國(guó)內(nèi)學(xué)者做了諸多臨床研究。經(jīng)過(guò)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床觀察顯示，純中藥外用制劑 “止癢平膚液（ZY-06）” 治療皮膚瘙癢的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（57.9%：28.6%；P＜0.01），療效和安全性可靠[21]。林麗珠[22]認(rèn)為，EGFRIs相關(guān)皮膚毒性的根本病機(jī)是陰虛血燥在內(nèi)而毒邪結(jié)聚在外，以荊防四物湯加減配合皮膚外洗，療效顯著。徐海燕等[23]應(yīng)用消風(fēng)散聯(lián)合復(fù)方黃水治療EGFRIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng) 40例，總有效率試驗(yàn)組 100%（P＜0.05）。鄧博等[24]中藥干預(yù)EGFRIs相關(guān)皮疹的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，中藥干預(yù)可明顯緩解EGFRIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)分級(jí)，明顯緩解中醫(yī)癥狀，改善患者生活質(zhì)量，且不影響EGFRIs抗腫瘤療效。說(shuō)明運(yùn)用中藥治療EGFRIs相關(guān)皮膚毒性具有很高的研究?jī)r(jià)值。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，眾醫(yī)家結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的辨證論治體系，通過(guò)大量的臨床應(yīng)用顯示了中醫(yī)內(nèi)治、外治及內(nèi)外結(jié)合治療在療效上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是中藥治療皮疹或止癢的作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探索。

3.3 NK-1受體拮抗劑（阿瑞匹坦）

阿瑞匹坦 （Aprepitant）是可以口服的高選擇性NK-1受體拮抗劑，2003年由默克公司研發(fā)上市，美國(guó)FDA首先批準(zhǔn)其治療化療相關(guān)惡性嘔吐的適應(yīng)癥，其常規(guī)用法為口服125mg、80mg、80mg共3d。Duval和Dubertret在2009年首次報(bào)道了[26]應(yīng)用阿瑞匹坦治療皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤皮膚瘙癢的3例有效病例。后續(xù)一系列的研究報(bào)告證明了阿瑞匹坦治療急性或慢性瘙癢性疾病中均有肯定療效。隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，EGFRIs相關(guān)皮膚瘙癢成為日益突出的臨床問(wèn)題。2010年Vincenzi等[27]開(kāi)始嘗試用阿瑞匹坦治療2例EGFRIs（厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌）引起的瘙癢，2例患者均為頑固性皮疹，經(jīng)阿瑞匹坦125mg d1、80mg d2~d3、繼續(xù)125mg交替80mg治療2個(gè)月后瘙癢基本治愈。2013年Tonini等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心、前瞻性研究的探索性研究評(píng)估了阿瑞匹坦治療EGFRIs引起難治性皮膚瘙癢的效果，研究共入組45例患者，其中肺癌患者24例、結(jié)直腸癌13例、其他腫瘤8例，分別16例接受厄洛替尼、23例接受西妥昔單抗、1例接受拉帕替尼、3例接受舒尼替尼、1例接受伊馬替尼、1例接受易瑞沙治療。基線瘙癢 VAS評(píng)分平均 8分，經(jīng)過(guò)阿瑞匹坦（125mg d1，80mg d3、5）1周的治療后，91%的患者有效，VAS降至1分；13%的患者瘙癢不再出現(xiàn)，瘙癢再次復(fù)發(fā)時(shí)間約90d。研究中未出現(xiàn)阿瑞匹坦相關(guān)的副反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了阿瑞匹坦的有效性和安全性。在臨床療效肯定的基礎(chǔ)上，Gerber等[29]解釋了阿瑞匹坦治療厄洛替尼所致皮膚瘙癢的機(jī)理，厄洛替尼誘導(dǎo)干細(xì)胞因子分泌，隨后導(dǎo)致肥大細(xì)胞聚集、活化后釋放介質(zhì)引起瘙癢，SP通過(guò)與NK-1受體結(jié)合是活化肥大細(xì)胞的主要介質(zhì)，阿瑞匹坦阻斷NK-1受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒，從而發(fā)揮抗瘙癢作用。為阿瑞匹坦的療效提供了依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

近十年來(lái)，分子靶向治療的飛速發(fā)展及進(jìn)步使得惡性腫瘤患者的生存期得以明顯延長(zhǎng)，改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量值得引起重視。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑應(yīng)用日益廣泛，其皮膚毒性的發(fā)生機(jī)理是皮膚的EGFR被抑制，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)受抑、甚至凋亡，從而誘發(fā)的皮膚炎癥反應(yīng)。該不良反應(yīng)往往導(dǎo)致藥物減量或停藥，對(duì)皮膚毒性的管理也越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者重視。EGFRIs致皮膚瘙癢的機(jī)制有多種解釋，SP/NK-1受體是可能作用通路，對(duì)其具體的發(fā)生機(jī)制仍有待進(jìn)一步在分子水平和細(xì)胞水平上確證。NK-1受體拮抗劑在臨床中的應(yīng)用顯示了極佳的止癢療效及安全性，為臨床上皮膚瘙癢患者提供了新的治療方向，但多為小樣本量的單中心研究，在臨床中廣泛推廣應(yīng)用仍需進(jìn)一步深入的研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用中醫(yī)藥防治化療及靶向治療不良反應(yīng)尤其是在EGFRIs相關(guān)皮疹方面已有了大量研究，進(jìn)一步明確皮膚毒性發(fā)生的機(jī)制，有助于探索新的EGFRIs相關(guān)止癢藥物。

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R730.5；R734.1

A

1001-0025（2017）01-0044-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.012

首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)（Z151100004015168）

1* 本文通訊作者。

劉 青（1986-），女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2016-11-19

2016-12-28