高凝狀態檢查在卒中二級預防中的價值

于建華 王運良

解放軍第一四八中心醫院，山東 淄博 255300

·綜述·

高凝狀態檢查在卒中二級預防中的價值

于建華 王運良△

解放軍第一四八中心醫院，山東 淄博 255300

腦卒中；二級預防；高凝狀態

研究發現，凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ與動脈缺血性腦卒中無明顯關系，目前沒有證據支持在此情況下進行抗凝治療。缺血性腦卒中病人甲基四氫葉酸還原酶的檢測還缺乏證據支持，因對同型半胱氨酸來說，甲基四氫葉酸還原酶只是其重新甲基化過程中的一部分。目前認為抗磷脂抗體綜合征與青壯年缺血性腦卒中的風險增加有關，而單一的抗體檢查不足以作出診斷，也沒有必須對這部分病人進行抗凝治療的支持性證據。同型半胱氨酸濃度增高與腦血管病的發生有關，但對輕度增高病人是否需要治療或經治療后能否降低血管病的發生存有爭議，如果無其他表型異常，同型半胱氨酸濃度明顯增高的檢出率非常低。對青壯年隱源性復發性缺血性腦卒中有必要進行高凝狀態篩查，并根據具體情況進行經驗性抗凝治療。

1 遺傳性血栓形成傾向

1．1 概述 凝血因子Ⅴ(FⅤL)雜合性是最常見的凝血遺傳傾向，FⅤL的突變特點是第506位精氨酸被谷氨酰胺替代，FⅤL不能與活化的蛋白C結合而被滅活，從而引起高凝狀態。雜合性凝血酶原基因G20210A突變與血漿凝血酶濃度增高有關，是第二大常見的遺傳性凝血酶原基因突變，主要見于歐洲人群。蛋白C和蛋白S是依賴維生素K的蛋白質，具有抗凝作用。蛋白S是活化的蛋白C的輔助因子，參與滅活因子Ⅴa和因子Ⅷa導致凝血酶產生減少。因此，無論蛋白C或S缺乏都可引起血栓前狀態。抗凝血酶Ⅲ是凝血酶及其他凝血級聯活化因子(Ⅹ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ)的抑制物，在常染色體顯性狀態下被抑制，但在疾病狀態，如肝病、自身免疫綜合征、免疫缺陷病毒、腎病綜合征、彌漫性血管內凝血和惡性腫瘤以及在重大創傷、手術等情況下被活化[1]。蛋白C和S遺傳缺陷的患病率不足0.5%，而遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺陷則低于0.05%。盡管上述物質的遺傳性血栓形成傾向與靜脈血栓形成有關，但與缺血性腦卒中的關系還沒有被完全證實。

1．2 FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S與首次缺血性腦卒中的關系 前瞻性研究發現，FⅤL和凝血酶原基因突變與60歲以上人群缺血性腦卒中無關。小樣本研究發現，FⅤL與50歲以下缺血性腦卒中關系較弱。一項大樣本研究證實，無論是缺血性還是隱源性卒中，FⅤL與卒中之間沒有聯系，但在有凝血障礙的病人這種關系增強。最近對55歲以下缺血性腦卒中與凝血酶原突變關系的研究發現，無論是選擇性或非選擇性病人，缺血性腦卒中與凝血酶原突變的關系較弱。盡管病例報道證實早發性缺血性腦卒中病人蛋白C、S或抗凝血酶缺陷，但對照研究不支持這種聯系，因在血栓形成時這些蛋白質被消耗，而在其他疾病時則表達增強[2]。

1．3 FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S與復發性缺血性腦卒中的關系 對1 867例青壯年首次缺血性腦卒中的隨訪研究發現，163例病人有復發性血管事件，包括86例復發性缺血性腦卒中，未發現FⅤL或凝血酶原突變與卒中復發之間的聯系，對蛋白C、S或抗凝血酶缺陷病人與卒中復發的關系還缺乏研究。 雖上述研究存在爭議，最近美國心臟協會(AHA)對缺血性腦卒中的二級預防指南未推薦對上述物質進行篩查，只是提出根據臨床情況對表現異常的病人可以考慮抗凝治療。在首次發生動脈性缺血性腦卒中，甚至在青年隱源性卒中或伴早期血栓形成事件家族史的病人，還沒有隨機對照研究比較抗凝與抗血小板治療的效果，但對于復發性特異性血栓形成的年輕病人，可以考慮進行FⅤL、凝血酶原、蛋白C、S篩查和經驗性抗凝治療[3]。

2 抗磷脂抗體綜合征與缺血性腦卒中

2．1 概述 抗磷脂抗體(aPL)是一組針對各種酸性磷脂的自身抗體的總稱，包括抗心磷脂(aCL)、β2糖蛋白-1(抗β2GP1)免疫球蛋白IgG或IgM或狼瘡抗凝物(LA)通過作用于依賴磷脂的凝血因子產生不同的血栓前狀態。aPL可見于健康成人以及有無系統性紅斑狼瘡(SLE)的病人。抗磷脂抗體綜合征(APS)的診斷標準包括臨床和實驗室標準兩個部分：如果至少存在下列1項臨床標準和1項實驗室標準則符合APS[4]。

臨床標準：(1)血管內血栓形成：1次或以上臨床發作或動脈、靜脈(表淺除外)或任何器官小血管血栓形成。(2)妊娠發病率：A．1次或以上形態正常胎兒的死亡原因不能解釋，或妊娠期>10周。B．妊娠10周前有 1次或1次以上形態正常新生兒早產。C．妊娠10周前有3次或3次以上連續自發性流產，其原因不能解釋。

實驗室標準：(1)血漿存在LA，2周或更多時候至少間隔12周。(2)血清或血漿存在中-高滴度的IgG或IgM的aCL抗體，GPL或MPL>40，2周或更多時候至少間隔12周。(3)血清或血漿存在抗IgG或IgM的β2GP1抗體，2周或更多時候至少間隔12周。強調需要有aCL或抗β2GP1高滴度，aPL存在2周而更多時候存在12周，APS其他臨床特點包括血小板減少癥、網狀青斑、瓣膜性心臟病和腎病。APS的少見表現是災難性APS綜合征，特點是快速和廣泛的血栓性疾病和多器官衰竭。

2．2 aPL與APS的患病率 aPL患病率變化較大，因多個實驗室之間有不同的標準，尤其LA和aCL標準不一致，對陽性結果的不同分界點以及不同時間點的單次與重復檢查也有明顯差異。

2．3 aPL與首次或復發性缺血性腦卒中的關系 盡管aPL與卒中的關系已在老年卒中的研究中得到證實，但與青壯年卒中的關系僅限于病例對照研究。因此，認為aPL可能是作為卒中的結果而不是卒中的先兆。對1 867例青壯年首次缺血性腦卒中的隨訪發現，6%病人伴aPL，在調整其他危險因素后，復發性血栓形成事件的風險增加2～3倍，而非卒中或TIA的其他復發血栓事件少見。

有關老年人APS的定義目前還缺少相關研究資料，需要有高滴度和持續重復的檢查證實。對老年卒中或TIA的少數研究發現aCL與血栓形成有關，老年人aCL患病率12%～16%。但大樣本華法林-阿司匹林的研究發現，單一時間點內檢測aPL與復發性卒中沒有關系，因國際標準比值(INR)對華法林或阿司匹林的反應不同。此外，aPL與SLE病人缺血性腦卒中的研究發現，aPL與心腦血管病的風險相關，在調整其他相關因素后，血管事件的風險增加3～5倍[5]。

2．4 aPL與APS的治療 專家共識認為對這部分病人應該與aPL陰性病人的治療相同，即抗血小板治療而不是抗凝治療，除非有抗凝治療指征者。APS病人治療的隨機對照研究資料較少，僅限于限2項非選擇性SLE病人的臨床試驗，主要是伴有脈血栓形成的APS病人。比較華法林與高強度華法林治療后的INR目標，發現高強度華法林有INR增高的趨勢。首次卒中病人應用華法林或阿司匹林治療對以后的復發性血管閉塞事件沒有明顯不同。循證醫學專家推薦，對確診為APS或和動脈血栓形成病人，主要選擇華法林，INR>3，或與抗血小板藥物聯合應用，INR 2～3。推薦理由是，研究發現在動脈和靜脈血栓形成病人的復發事件較高，而INR>3的病人復發事件較低[6]。也有研究持不同意見，認為APS的隨機試驗缺乏說服力，他們認為參與試驗的多數APS病人伴靜脈血栓形成，而參與華法林或阿司匹林研究的病人多伴有aPL而非APS，認為單獨抗血小板與華法林治療的INR 2～3同等有效，AHA二級預防指南未說明抗凝治療的強度，提出發病后未開始抗凝治療的病人作為抗血小板治療的指征(1級推薦，A級證據)。

對多數伴APS的隱源性卒中病人，選擇抗血小板作為一線治療，但對伴SLE、APS其他表現，如網狀青斑、血小板減少癥和宮內死胎或復發性血栓形成病人，可考慮應用華法林治療，INR 2～3。

3 同型半胱氨酸或甲基四氫葉酸還原酶基因突變

3．1 概述 同型半胱氨酸(tHcy)通過人體必需的氨基酸蛋氨酸產生，經2條途徑代謝：一條經葉酸、依賴B2或B12甲基化通路到蛋氨酸，另一條經依賴B6轉硫作用到胱硫醚。甲基四氫葉酸還原酶(MFHFR)是再甲基化過程的關鍵酶，MFHFR(MFHFR C677T)受熱分解變異后活性降低及葉酸濃度低的人群tHcy濃度增高，但葉酸濃度高的人群則相反。高胱氨酸尿是一種罕見的遺傳性疾病，在兒童和青年時期發生動、靜脈血栓形成事件，部分與體內tHcy增高有關。研究顯示，tHcy濃度增高與血管病輕度增加有關，但二級預防未證實降低tHcy減少卒中復發的臨床效果，提示tHcy可能是一種風險標志而不是一種因果關系[7]。

MFHFR C677T變異人群由于葉酸攝入減少而tHcy濃度升高，這種關系能排除其他危險因素對tHcy濃度的混雜作用(即孟德爾隨機化)，但孟德爾隨機化研究得出自相矛盾的結果，雖然MFHFR C677T變異人群腦卒中的發病率較高，但未證實與冠心病的關系，認為這種變異與心血管病風險的關系可能依賴于人群的葉酸狀態，補充葉酸后能降低心血管病的死亡風險。

3．2 同型半胱氨酸血癥的發病率 同型半胱氨酸(tHcy)濃度受年齡和人群影響，同時也與膳食中葉酸含量有關。同型半胱氨酸血癥分為輕微(tHcy，12～30 μmol/L)、中度(tHcy，30～100 μmol/L)和嚴重(tHcy，>100 μmol/L)。輕微增加在人群中非常普遍，由于B12或葉酸濃度降低或MFHFR受熱分解變異所致。中度到嚴重增高少見，常與tHcyβ合成酶(CβS)、MFHFR或B12代謝酶的遺傳缺陷有關。嚴重增高引起同型半胱氨酸血癥常由CβS缺陷的常染色體隱性遺傳引起。臨床診斷同型半胱氨酸血癥患病率為1/30萬，但最常見的純合性I278T突變的發病率有較大差異，約1/20萬，提示有不完全外顯率[8]。

3．3 輕、中度tHcy增高的治療 B族維生素治療輕度tHcy增高(男性>9.5 μmol/L，女性>8.5 μmol/L)的臨床試驗未證實能夠降低心血管病或卒中的風險，無論是大劑量組(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)或小劑量組(葉酸2.5 mg，B62.5 mg，B120.4 mg)對缺血性腦卒中或冠心病的次要結果或死亡風險無明顯不同。另一試驗入選5 522例血管病或糖尿病病人，應用大劑量B族維生素(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)或安慰劑，2組在心肌梗死、卒中或心血管原因的死亡等主要結果方面無明顯不同，但隨訪發現，大劑量B族維生素組小卒中成分明顯減少，分層分析顯示，對那些未進行抗血小板治療的病人獲益更大[9]。維生素預防卒中試驗(VITATOPS)入選TIA 和缺血或出血性卒中病人，盡管沒有根據tHcy水平選擇病人，但平均tHcy濃度為14.3 μmol/L。多數為亞洲國家病人，也沒有在食品中給予強化葉酸的背景，與安慰劑組相比，B族維生素組在卒中的主要終點，心肌梗死或血管性死亡的發生率15%，對照組為17%。平均隨訪3.4 a，絕對風險降低1.56%。雖然卒中的次要終點結果與心肌梗死在兩組間無明顯差異，但B族維生素組血管性死亡明顯減少。

3．4 嚴重tHcy增高的治療 目前未對同型半胱氨酸血癥的隨機治療試驗，多數證據來自治療與未治療病人的比較。Mudd等對629例同型半胱氨酸血癥病人治療發現，20歲以前血管事件30%，30歲以前增加到50%。隨后的研究發現，158例同型半胱氨酸血癥病人治療后17例發生血管事件，而以前資料的相同病人未經治療者112例發生血管事件，但對強化治療的效果提出問題：首先是在以前的自然病程研究中，治療前后發生血管事件的時間不一致，顯示B組維生素降低血管事件的風險程度較小。二是大多數研究在最初得出的早期風險評估而在以后的研究中未得到證實或結論不準確，多數CβS純合子病人早期無明顯臨床表現，因此對其風險預測可能存在一定偏差，同時對降低tHcy濃度治療的受益程度不明[10]。

3．5 有關同型半胱氨酸血癥治療的爭議 對中度同型半胱氨酸血癥來說，盡管沒有隨機對照試驗將卒中作為主要終點得出有意義的結果，或未減少卒中的次要終點結果，但研究認為以前的試驗存在某些缺陷，因研究中包括的腎臟損害病人應用B組維生素可加重病情或對補充B族維生素產生抵抗，也沒有補充足量的B12以克服對B12亞臨床吸收障礙。Post-hoc亞組分析在排除腎臟損害后，顯示補充B族維生素對卒中預防的明顯益處。隨機實驗顯示，糖尿病性腎病補充B族維生素引起腎小球濾過率明顯降低而增加血管事件，認為對腎臟損害病人降低tHcy治療可能有益[11]。從以上觀點看，對腎功能正常的同型半胱氨酸血癥病人考慮給予B族維生素治療(葉酸2.5 mg，B65 mg，B121 mg)。

對嚴重的同型半胱氨酸血癥病人，尤其是隱源性復發性缺血性腦卒中的年輕病人考慮進行tHcy或MTHFR不耐熱變異的篩查，特別是伴其他血栓或早期血栓形成家族史者。但對嚴重同型半胱氨酸血癥病人篩查的資料有限，意大利6個血栓中心對19 678例有血栓形成傾向的病人進行篩查發現，僅2/1 000病人的tHcy>100 μmol/L，而僅有2/10 000病人作為首次卒中發作的原因。雖然有純合子I278T和CβS其他突變的報道，但僅有血管表現而無tHcy相關的表型特點，也可能是對tHcy的篩查過低所致。對MTHFR不耐熱變異的篩查更少，因純合子的多態性一般引起tHcy濃度輕度增高，且僅在膳食中葉酸缺乏的情況下。對伴CβS缺陷的病人，如近視、晶體異位、精神退縮、骨骼肌異常及馬方綜合征等應進行tHcy的篩查。

4 缺血性腦卒中與卵圓孔未閉的高凝狀態

有關缺血性腦卒中與卵圓孔未閉(PFO)的報道較少，有研究提出，對這一情況的處理原則是針對PFO而不是缺血性腦卒中，但也有不同意見。首先認為，以前的研究證據有限且不一致，隱源性缺血性腦卒中病人和卵圓孔未閉病人很可能伴血栓前狀態，而非單一的隱源性缺血性腦卒中。FⅤL和凝血酶原突變是疾病因果關系的一種聯系過程，根據PFO評估卒中病人存在明顯的選擇性偏差。由于蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷發生的頻率較低，且研究的樣本量太小，因此認為這種血栓前狀態能否真正代表PFO的早發性隱源性卒中無太多的實際意義。其次，臨床研究發現，18～60歲隱源性卒中及PFO病人的復發性卒中的比例非常低，每年復發率0.6%～1.7%，PFO病人卒中復發的比例甚至更低，而在老年人或伴其他血管危險因素的病人卒中方法的比例較高，因此認為PFO不能作為卒中復發的一種獨立危險因素。第三，PFO封堵術與常規的抗凝與抗血小板治療相比，對卒中復發未顯示出明顯優勢。因此認為對早發性隱源性缺血性腦卒中和PFO病人進行血栓前狀態篩查的意義不明[12]。

5 結論

除對持續性aPL進行檢測外，現有證據不支持對年輕成人首次隱源性缺血性腦卒中，甚至伴有PFO的病人進行高凝狀態的篩查，但對年輕成人的復發性隱源性缺血性腦卒中有理由進行高凝狀態篩查，此情況考慮給予經驗性抗凝治療。

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(收稿2017-03-16)

責任編輯：夏保軍

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.14.037

R743.3

A

1673-5110(2017)14-0110-04

△通信作者：王運良，醫學博士，博士后，教授，博士研究生導師，研究方向：腦血管病和神經變性疾病。Email：wangyunliang81@163.com