腦實質超聲在帕金森病中的診斷價值

張 麗綜述， 白 晶， 許鵬飛， 劉 影審校

腦實質超聲在帕金森病中的診斷價值

張 麗1綜述， 白 晶2， 許鵬飛3， 劉 影4審校

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢平衡障礙為主要特征。一般情況下只有當黑質多巴胺能神經元損害50%以上患者才會出現運動癥狀[1]。PD診斷的金標準是尸檢后神經病理學檢查，而這嚴重阻礙制定緩解PD患者癥狀的臨床決策[2]。因此，診斷PD主要基于患者的臨床表現及醫生的專業知識，這就導致了一批PD患者漏診或誤診。 因此，我們需要一項可信、方便的輔助檢查工具在我們診斷PD的過程中提供幫助。而符合目前已知的帕金森病診斷的影像學方法和早期生物學標記有正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)、單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、嗅覺檢測等，均因價格昂貴、實踐性不強或特異性差難以推廣。腦實質超聲(Transcranial Sonography，TCS)已被證實是一種在運動障礙性疾病的診斷和鑒別診斷中非常有用的檢查手段[3，4]。其特征性的超聲特點是黑質(Substantia Nigra，SN)回聲增強，即使在PD的早期階段甚至在亞臨床階段也能觀察到[5～7]。因為它的易獲取性和較高的診斷價值，已經在世界上許多地方廣泛使用。1995年，Becker第一次敘述了PD與SN高回聲之間的聯系[8]，在過去的21年里，腦實質超聲在運動障礙性疾病的診斷及鑒別診斷中已經發展成一種重要的輔助檢查工具。在某些醫學中心，無論是科研還是臨床常規檢查中，TCS被用來評價SN、中腦中縫、基底神經節、腦室等的異常特征[9]，而最近幾年里，有不少關于TCS就其他神經系統疾病的調查研究，如亨廷頓病、阿爾茨海默病、多系統萎縮等，都獲得了不等程度的驚喜發現。而關于TCS篩查路易體癡呆的研究也取得一定進展[10]。就TCS在PD的診斷及鑒別診斷價值，歐洲神經病學協會聯盟將TCS列為診斷PD的A級推薦證據[11]。陳生弟等就TCS對PD的診斷準確性作了系統評價及Meta分析后得出結論，PD與健康對照組相比，TCS有較高的診斷準確率[12]。TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗時短、費用低、無輻射、患者依從性好、重復性強等優點，大大方便了其在臨床實踐中的應用。但目前該檢查在臨床中的應用尚不廣泛，為提高臨床工作者對此項檢查的認識，特書此文，以供參考。

1 TCS檢查方法

自首次應用TCS評價深部腦組織構造以來，如何獲得清晰圖像便成為一個需要迫切解決的問題。而B型超聲技術的發展，即利用1.5～3.5 MHz的相控陣探頭并改進信號處理模式的超聲技術，明顯提高了圖像分辨率。因此，與早期的TCS系統甚至MRI的圖像相比，現在的TCS系統可以提供更高分辨率的圖像。通常的檢查部位有顳窗、枕窗、眼窗、額窗。在TCS檢查中常用的軸向切面包括經中腦切面、經腦室中線切面、經丘腦水平的經間腦切面，常用的冠狀切面有前冠狀切面、中冠狀切面、后冠狀切面。在2007年由Walter等[13]提出中腦切面可以觀察到SN、紅核及腦干中縫核。在PD的診斷中我們主要看SN回聲強度，在其鑒別診斷和其他研究中還可看基底神經節等其他深部腦組織結構。TCS超聲系統的參數選擇為：顯像深度一般為14～16 cm，對于頭圍偏小的患者，顯像深度可以適當調小，以使對側半球或骨板顯示為宜，動態范圍為45～55 dB，增益補償和亮度為自動調節。受試者取平臥位，檢查者將探頭緊貼于受試者一側的顳窗，沿耳眶線(耳尖與眼角連線)方向掃描中腦水平橫斷面，中腦位于圖像的中間部位。受試者骨窗的超聲波穿透性良好是獲得可靠TCS圖像的先決條件，因此在整個檢查過程中顯示屏上都應看到中線結構及對側骨板。有報道稱10%～20 %的人顳窗穿透能力差，特別是老年女性及亞洲人[14～16]。因女性絕經后雌激素分泌減少，所以出現顳窗穿透不良較同齡男性患者更多見[13]；所以在TCS檢查過程中，可見到男性SN回聲增強的陽性率較女性增高。

在平行于耳眶線上的軸線上，可以看到中腦呈相對均質的蝴蝶形低回聲，中央細線樣強回聲為中腦中線，四周環繞著的強回聲為腳間池，同側的SN及同側的紅核。覆蓋在SN的解剖位置上呈片狀或棒狀的回聲區域要盡可能清晰地呈現出來。將此圖像凍結、放大，移動光標標記中腦區域，計算其面積；在凍結狀態，回聲增強的SN面積也要測量保存。SN回聲強度過去常行半定量分級：低回聲；稍強回聲；強回聲(明顯高于周圍腦實質回聲)。與這種主觀評價SN回聲強度半定量分級評判標準相比，測量SN回聲增強面積的方法更常使用，無論于操作者還是研究試驗，該法都有很高的重復性。將黑質回聲強度分為5個等級[17]：I級：均勻分布的低回聲，與腦干回聲相同；II級：散在點狀、細線狀稍強回聲，較腦干回聲稍高；III級：斑片狀中等強度回聲，較中腦腦池回聲低；IV級：斑片狀增強回聲，與中腦周圍腦池回聲相同；Ⅴ級：斑片狀增強回聲，較中腦周圍腦池回聲高。當SN回聲強度≥Ⅲ級時，測量SN的高回聲面積(SN+)[18]，SN高回聲面積測量法降低了測量偏倚，更精確、可信。為評判黑質回聲正常(SN-)及黑質回聲增強(SN+)，很多實驗室依據自己的設備及條件提出并使用了不同的面積閾值。在這個軸線上的另一個重要結構是中腦中線，它正常表現為高回聲，呈前后方向橫跨中腦，代表匯聚很多核團及神經纖維的中縫核系統。中縫線采用半定量方法分正常(連續)和異常(不連續或缺損)[13]。67% (37%～95%)的抑郁患者和僅15% (5%～36%)的無神經退行性疾病病史的非抑郁者的中縫核呈低回聲表現，而后者患抑郁的風險是那些中縫線正常的非抑郁者的3.03 (95%CI，2.44～3.75；P<0.001)倍，以上是Christos Krogias等總結分析近幾年已刊登的關于中縫核系統回聲與抑郁的相關性數據得出的結論[19]。為了評估第3腦室，應該在測量中腦平面的軸線上向上傾斜移動10°～20°，然后會看到一個被兩條高回聲的亮線環繞的無回聲結構，即第3腦室，將圖像放大、凍結、保存，分別標記身體同側和對側的兩條亮線，測量兩線間最小垂直距離，即第三腦室寬度。

2 黑質回聲增強原理及對PD的診斷價值

90%的PD患者黑質回聲存在異常，而只有10%的健康人群黑質回聲異常[7，20]。一項前瞻性的研究表明，以黑質異常高回聲面積≥0.20 cm2為診斷PD金標準，TCS診斷的特異性為83.4%，敏感性為97.7%，陽性預測值為92.9%，準確率為88.3%[21]。陳生弟等對來自13個國家共納入4386人的31項研究，使用隨機效應模型分析效應量大小，應用Meta-回歸和敏感性分析探討TCS對于區別PD與正常對照組可能存在的異質性，發現TCS的總體診斷精確性有高度異質性，表現為合并敏感性及特異性分別為0.83 (95%CI0.81～0.85)、 0.87 (95%CI0.85～～0.88)，它的陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比分別為6.94 (95%CI5.09～9.48)，0.19 (95%CI0.16～0.23)，42.89 (95%CI30.03～61.25)[12]。在健康人中，SN(+)人群患PD的風險較SN(-)的人群高[22]，所以有學者認為SN(+)是PD一個很強的生物學標記[23]。90%的PD具有SN(+)特征，并且在一項隨訪5 y的研究中發現，50歲以上的健康中老年人中具有SN(+)的患PD的風險是SN(-)對照組的20倍[22]。也有研究認為黑質異常是PD的臨床前期表現[24，25]。Becker等認為SN強回聲形成的原因主要是由于鐵在SN的聚集[8]，在動物模型中，黑質回聲面積隨著黑質鐵的濃度的增加而增加[26]，Zeeca等對60例PD患者的尸檢腦組織學測定表明，黑質強回聲面積與鐵蛋白蓄積區顯著正相關，與神經黑色素含量顯著負相關，鐵被認為是促發黑質神經元氧化應激反應甚至死亡的因素之一[27]。SN(+)是穩定性表現，與疾病的階段無明顯關系，并在5 y隨訪中發現其與病程也無關，因此不能反映疾病的進展情況[28]，被看做是神經退行性疾病的易感標志，與病程無關[29]。具有黑質強回聲的健康人在PET檢查中18氟-多巴攝取減少更加提示超聲下黑質強回聲可能是一種黑質紋狀體系統易損傷的生物學標記[30]?；加锌焖傺蹌铀咝袨檎系K(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)或嗅覺減退且合并 SN(+)的人群，患PD的風險增加2～3倍[31，32]。德國一項納入116例萊比錫大學的學生和附屬醫院職工(年齡≥18歲，女性51例)的橫斷面觀察性研究，所有參與者行TCS檢查，應用Fitzpatrick皮膚分型(分為Ⅰ～Ⅵ型，Ⅰ型為極易發生日曬紅斑、從不發生日曬黑化，未曝光區皮膚顏色為白色；Ⅵ型為從不發生日曬紅斑、日曬后皮膚顏色呈黑色，未曝光區皮膚顏色為黑色。中間四型則是除外上述兩種極端類型者，根據紅斑和黑化的難易程度劃分)評估皮膚色素沉著類型，發現曝光皮膚色素沉著越輕的人，SN回聲面積越大，該發現為PD發病提供了新的證據[33]。就黑質高回聲面積與UPDRS-Ⅲ的評分，目前存在爭議，我國一項較新的研究認為黑質強回聲與PD患者病程、起病年齡無關，而較大側黑質高回聲與UPDRS評分的總分、第Ⅲ部分及Hoehn&Yahr分級有明顯相關性。黑質高回聲面積在臨床癥狀(UPDRSⅢ)較重的對側較大[34]，而同年國外一項納入35例PD患者的的橫斷面研究分析數據后認為一側的UPDRS-Ⅲ(肌強直、震顫、運動遲緩)運動癥狀評分與對側的SN高回聲面積在統計學上無差異，并認為較大側的SN高回聲面積與UPDRS評分也不相關[35]。SN(+)與PD癥狀有無相關性及相關程度如何，需要進一步探討，相信大樣本多中心研究在這方面會有所突破。

3 TCS在PD鑒別診斷中的應用

具有非典型帕金森癥狀的疾病，如多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)、進行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)易被誤診PD，而TCS已發展成一種評估腦干和皮質下結構的重要輔助檢查工具，對多種運動障礙性疾病的鑒別診斷有很大幫助[7]。在疾病的早期，若TCS檢測到的黑質為高回聲則提示原發性PD；若黑質為低回聲，伴隨豆狀核高回聲，則提示為非典型的帕金森綜合征；若黑質高回聲，伴隨豆狀核高回聲多提示PSP或多系統萎縮的帕金森型，其陽性預測值96%以上[36]。72%～82%的MSA和PSP患者的豆狀核有高回聲改變，而只有10%～25%的PD患者有此特征[24]。在臨床上還有2種常見的易混淆PD的運動障礙性疾病，一種是特發性震顫(Essential Tremor，ET)，而借助TCS可以發現，ET患者中SN(+)的發生率較健康人明顯增加，但顯著低于PD患者中SN(+)的發生率[13]。一個關于這方面的系統綜述得出TCS鑒別PD和ET的敏感度為75%～86%[37]的結論。另一種是不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)，黑質常呈現低回聲，且SN(-)在RLS中具有較高的敏感度(82%)、特異度(83%)及陽性預測值(94%)[38]，中縫核呈低回聲的現象較健康對照組更普遍，并且該特征與抑郁和周期性腿動相關。結合這兩個特征，RLS的陽性預測值高達97%。對于PD的鑒別診斷，詳細詢問病史尤為重要，尤其是患者的發病年齡、主要癥狀及伴隨癥狀、家族史及加重緩解因素等。

TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗時短、費用低、無輻射、患者依從性好、重復性強等優點，是PD的重要輔助檢查工具，值得推廣應用。

[1]Fearnley JM，Lees AJ. Ageing and Parkinson’s disease：substantia nigra regional selectivity[J]. Brain，1991，114(Pt5)：2283-2301.

[2]Hughes AJ，Daniel SE，Blankson S，et al. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson’s disease[J]. Arch Neurol，1993，50(2)：140-148.

[3]Walter U，Hoeppner J，Prudente-Morrissey L，et al. Parkinson’s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders[J]. Brain，2007，130(Pt 7)：1799-1807.

[4]Godau J，Berg D. Role of transcranial ultrasound in the diagnosis of movement disorders[J]. Neuroimaging Clin N Am，2010，20(1)：87-101.

[5]Winikates J，Jankovic J. Clinical correlates of vascular parkinsonism[J]. Arch Neurol，1999，56(1)：98-102.

[6]Berg D. Biomarkers for the early detection of Parkinson’s and Alzheimer’s disease[J]. Neurodegenerative Diseases，2008，5(3-4)：133-136.

[7]Berg D，Godau J，Walter U. Transcranial sonography in movement disorders[J]. Lancet Neurol，2008，7(11)：1044-1055.

[8]Becker G，Seufert J，Bogdahn U，et al. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography[J]. Neurology，1995，45(1)：182-184.

[9]Berg D，Steinberger JD，Warren OC，et al. Milestones in magnetic resonance imaging and transcranial sonography of movement disorders[J]. Mov Disord，2011，26(6)：979-992.

[10]Favaretto S，Walter U，Baracchini C，et al. Accuracy of transcranial brain parenchyma sonography in the diagnosis of dementia with Lewy bodies[J]. Eur J Neurol，2016，23(8)：1322-1328.

[11]Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al. EFNS/MDS-ES/ENS [corrected] recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease[J]. Eur J Neurol，2013，20(1)：16-34.

[12]Li DH，He YC，Liu J，et al. Diagnostic Accuracy of Transcranial Sonography of the Substantia Nigra in Parkinson’s disease：A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Sci Rep，2016，6：20863.

[13]Walter U，Behnke S，Eyding J，et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders：state of the art[J]. Ultrasound Med Biol，2007，33(1)：15-25.

[14]Walter U，Kanowski M，Kaufmann J，et al. Contemporary ultrasound systems allow high-resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI：a phantom study[J]. Neuroimage，2008，40(2)：551-558.

[15]Van de Loo S，Walter U，Behnke S，et al. Reproducibility and diagnostic accuracy of substantia nigra sonography for the diagnosis of Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(10)：1087-1092.

[16]Kern R，Perren F，Kreisel S，et al. Multiplanar transcranial ultrasound imaging：standards，landmarks and correlation with magnetic resonance imaging[J]. Ultrasound Med Biol，2005，31(3)：311-315.

[17]Wu D，Tseng IJ，Yuan RY，et al. Memory consolidation and inducible nitric oxide synthase expression during different sleep stages in Parkinson disease[J]. Sleep Med，2014，15(1)：116-120.

[18]Skoloudik D，Fadrna T，Bartova P，et al. Reproducibility of sonographic measurement of the substantia nigra[J]. Ultrasound Med Biol，2007，33(9)：1347-1352.

[19]Krogias C，Walter U. Transcranial Sonography Findings in Depression in Association With Psychiatric and Neurologic Diseases：A Review[J]. J Neuroimaging，2016，26(3)：257-263.

[20]Weise D，Lorenz R，Schliesser M，et al. Substantia nigra echogenicity：A structural correlate of functional impairment of the dopaminergic striatal projection in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2009，24(11)：1669-1675.

[21]Gaenslen A，Unmuth B，Godau J，et al. The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson’s disease：a prospective blinded study[J]. Lancet Neurol，2008，7(5)：417-424.

[22]Berg D，Behnke S，Seppi K，et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2013，28(2)：216-219.

[23]Liepelt-Scarfone I，Gauss K，Maetzler W，et al. Evaluation of progression markers in the premotor phase of Parkinson’s disease：the progression markers in the premotor phase study[J]. Neuroepidemiology，2013，41(3/4)：174-182.

[24]Behnke S，Berg D，Naumann M，et al. Differentiation of Parkinson’s disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(3)：423-425.

[25]Walter U，Niehaus L，Probst T，et al. Brain parenchyma sonography discriminates Parkinson’s disease and atypical parkinsonian syndromes[J]. Neurology，2003，60(1)：74-77.

[26]Berg D，Grote C，Rausch WD，et al. Iron accumulation in the substantia nigra in rats visualized by ultrasound[J]. Ultrasound Med Biol，1999，25(6)：901-904.

[27]Zecca L，Berg D，Arzberger T，et al. In vivo detection of iron and neuromelanin by transcranial sonography：a new approach for early detection of substantia nigra damage[J]. Mov Disord，2005，20(10)：1278-1285.

[28]Berg D，Merz B，Reiners K，et al. Five-year follow-up study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease[J]. Mov Disord，2005，20(3)：383-385.

[29]Double KL，Todd G，Duma SR. Pathophysiology of transcranial sonography signal changes in the human substantia nigra[J]. Int Rev Neurobiol，2010，90：107-120.

[30]Berg D，Becker G，Zeiler B，et al. Vulnerability of the nigrostriatal system as detected by transcranial ultrasound[J]. Neurology，1999，53(5)：1026-1031.

[31]Busse K，Heilmann R，Kleinschmidt S，et al. Value of combined midbrain sonography，olfactory and motor function assessment in the differential diagnosis of early Parkinson’s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(4)：441-447.

[32]Stockner H，Iranzo A，Seppi K，et al. Midbrain hyperechogenicity in idiopathic REM sleep behavior disorder[J]. Mov Disord，2009，24(13)：1906-1909.

[33]Rumpf JJ，Schirmer M，Fricke C，et al. Light pigmentation phenotype is correlated with increased substantia nigra echogenicity[J]. Mov Disord，2015，30(13)：1848-1852.

[34]喬亞男，薛 爽，顧衛紅，等. 帕金森病患者經顱腦實質超聲所見與臨床評價[J]. 中風與神經疾病雜志，2016，33(3)：226-229.

[35]Jesus-Ribeiro J，Sargento-Freitas J，Sousa M，et al. Substantia nigra hyperechogenicity does not correlate with motor features in Parkinson’s disease[J]. J Neurol Sci，2016，364：9-11.

[36]Walter U，Dressler D，Probst T，et al. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson disease[J]. Arch Neurol，2007，64(11)：1635-1640.

[37]Vlaar AM，Bouwmans A，Mess WH，et al. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes：a systematic review[J]. J Neurol，2009，256(4)：530-538.

[38]Godau J，Wevers AK，Gaenslen A，et al. Sonographic abnormalities of brainstem structures in restless legs syndrome[J]. Sleep Med，2008，9(7)：782-789.

1003-2754(2017)07-0670-03

R742.5

2017-05-10；

2017-06-20

(1.吉林大學第一醫院神經內科碩士研究生，吉林 長春 130021，現就職于南陽市中心醫院神經內科，河南 南陽 473000；2.吉林大學第一醫院神經內科與神經科學中心，吉林 長春 130021；3.南陽市中心醫院神經外科，河南 南陽 473000；4.吉林大學第一醫院神經內科頭頸部血管超聲中心，吉林 長春 130021) 通訊作者：許鵬飛，E-mail：xupf91@163.com；劉 影，E-mail：813158694@qq.com