磁共振擴散張量成像技術在識別帕金森病嗅覺及認知障礙中的應用

王天仲， 朱旭蓉綜述， 狄政莉審校

磁共振擴散張量成像技術在識別帕金森病嗅覺及認知障礙中的應用

王天仲1，2， 朱旭蓉1，2綜述， 狄政莉1審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙為主要特征，患病率與發病率隨著年齡的增長而遞增[1]。PD的神經病理學特征包括黑質和腹側被蓋區域多巴胺能神經元的受損及缺失[2]，神經細胞內胞質包涵體-路易小體沉積[3]。Braak將PD的病理過程分為6期[4]：1期嗅球以及前嗅核變性，可出現嗅覺障礙；2期退行性變逐漸進展累及低位腦干，可出現自主神經功能障礙和睡眠障礙；3期、4期則累及黑質和其他中腦的深部核團，出現典型的靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動癥狀；5期和6期邊緣系統以及新皮質出現Lewy小體，此期患者可出現認知損害、抑郁、視幻覺等神經精神癥狀。3期、4期是PD從亞臨床期到臨床期的過渡，多數PD患者是在此期被疑診或確診。1期、2期屬于PD的臨床前期，若能在此期及早發現并給予干預，對早期診斷、延緩PD病情進展速度、改善預后具有重要意義。而在5期和6期出現帕金森病輕度認知損害(mild cognitive impairment in Parkinson disease，PD-MCI)時若能及時發現，并給予相應的干預，對延緩其進展為帕金森病性癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)，并可能恢復至正常狀態，以及提高患者生活質量等同樣具有深遠意義。

擴散張量模型概念于1994年首次由Basser等人提出，用以描述人體宏觀組織信息[5]。擴散張量成像(diffusion tensor image，DTI)是近年來發展起來的一種新的功能磁共振成像方法，利用人體內水分子在不同方向上自由運動所產生的信號成像，反映活體組織水分子擴散的信息，并能顯示白質纖維束的走行及其相互之間的關系。當組織中水分子在各個方向的擴散能力相同時，稱為各向同性；當在不同方向的擴散能力不同時，則稱為各向異性。用來描述各向異性擴散特性的參數較多，目前，DTI參數中的各向異性分數(fractional anisotropy，FA)是最常用的分析指標，指擴散張量的各向異性成分占整個擴散張量的比值，在完全各向同性的組織中，FA=0；在完全各向異性的組織中，FA=l。而平均擴散系數(meandiffusivity，MD)、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)和平行擴散系數(radial diffusivity，RD)能夠從其他角度反映腦白質纖維的完整性及連接性，近期越來越多地用于相關研究[6]。Yoshikawa等[7]在2004年首先將DTI技術應用于PD研究。

1 DTI在早期識別PD非運動癥狀嗅覺功能減退中的應用

PD患者除了表現有典型的運動癥狀之外，還會合并非運動癥狀，且部分非運動癥狀早于運動癥狀出現，這些非運動癥狀的表現呈現多樣性，如睡眠障礙、抑郁、視覺障礙、嗅覺障礙、便秘等。其中嗅覺功能障礙大約在90%的PD患者中出現[8]。嗅覺系統損害出現在Braak病理分期1期，近年來，人們對PD嗅覺功能障礙的關注越來越多。和傳統的英國腦庫PD診斷標準相比較2015年制定的PD診斷指南中將嗅覺減退作為四項支持標準之一。而Ekman等[9]病理研究發現PD患者腦內路易小體最早出現于嗅球并逐步累及腦干、邊緣系統和皮質結構。這些足以說明嗅覺減退在PD早期診斷中的價值。DTI技術可通過計算MD和FA獲得自由水沿神經纖維束擴散程度和方向的定量信息，從而評價白質纖維束走行及其完整性[10]。多項研究發現，通過對DTI不同參數的定量分析，能有效識別PD早期嗅覺功能減退癥狀，對早期診斷PD有顯著性意義。PD早期即存在嗅覺相關腦區FA值的降低，提示白質纖維結構的完整性遭到破壞，這種破壞可直接導致PD嗅覺功能的損害。Scherfler等[11]發現，早期PD患者嗅束的擴散張量示蹤[trace of diffusion tensor，Trace(D)]值顯著升高，說明嗅束結構的完整性受到破壞，Trace(D) 值在區分PD與正常人的靈敏度和特異度分別為100%和88%。Ibarretxe-Bilbao 等[12]研究發現，伴有嚴重嗅覺減退(UPSIT評分19～25分)及嗅覺喪失(UPSIT評分≤18分)的PD患者初級嗅覺中樞白質FA值明顯低于正常對照組，其中PD患者初級嗅覺皮質及直回的FA值與UPSIT值具有相關性，表明PD患者嗅覺中樞白質存在纖維完整性的破壞，且與嗅覺功能下降相關。Rolheiser等[13]指出黑質及前嗅結構的FA值在PD早期顯著降低，提示PD早期就已存在嗅覺相關腦區白質纖維束完整性的破壞。近期國內一項研究[14]納入PD患者組(n=60)和正常對照組(n=60)進行擴散張量成像掃描，用基于體素形態測量學(voxel-based morphometry，VBM)評定FA，結果顯示：PD組雙側小腦白質及額葉，左側直回、眶回及頂葉等區域，FA值顯著小于對照組。而之前的研究也表明直回、眶回區域體素簇包含嗅束走行區域，小腦半球也參與嗅覺識別功能[15]。這些都提示PD患者中的確存在嗅覺系統的微結構損害，而嗅覺系統損害在Braak病理分期1期，DTI可以敏感地識別嗅覺系統的微結構損害區域。關于PD嗅覺系統FA值降低的病理機制目前仍不明確，可能與神經系統的水腫、脫髓鞘改變、膠質增生及炎性改變等有關。PD嗅覺障礙的神經退化過程在Braak病理分期1期就出現，早于PD的運動障礙癥狀，許多前瞻性研究發現，嗅覺障礙能夠作為PD的一個早期預警指標。因此，對一些早期可疑的PD患者進行嗅束DTI檢查，將有助于發現臨床前期的PD患者，并且隨著各種治療措施在臨床中的發展，對其治療、延緩病程進展、和預后都有重要意義。

2 DTI在及早識別PD非運動癥狀認知障礙方面的應用

1877 年 Charcot 第一次描述了PD患者中存在認知減退和性格改變，而直到20世紀60年代，這種非運動癥狀才得到學者們的廣泛關注和探討研究[16]。認知障礙是PD非運動癥狀的主要臨床表現之一，主要出現在Braak病理分期5、6期，PD伴發認知障礙(PD with cognitive impairment，PD-CI)包括PD-MCI及PDD。PD-CI 加上其肌張力異常及運動功能障礙，導致患者的日常生活能力逐漸喪失，嚴重降低患者的生活質量。有研究指出輕度認知功能障礙發生在20%～40%新診斷的PD者中[17]，而PD-MCI發展為PDD的風險明顯增加[18]。PD-MCI 指患者在認知功能正常與癡呆之間的過渡狀態，隨著病情的逐步進展，最終有超過80%的PD患者會發展為PDD[19]。但亦有研究表明，22%的PD-MCI患者認知功能可恢復至正常狀態[17]。說明PD-MCI的病理過程可逆。因此及早發現，及時干預，延緩病程進展是當前治療認知功能障礙最有效的手段。

國際運動障礙協會(MDS)在2012年初正式制定了較為統一的PD輕度認知障礙的診斷標準[20]。即在PD臨床診斷成立的基礎上，至少有兩個神經心理測驗值在同一個認知域內下降或者在兩個不同認知域內存在一個神經心理測驗障礙。這一診斷標準的敏感性與特異性已得到了很好的驗證[21]。雖然這一診斷標準較為可靠，但現有研究對PD-MCI診斷標準以及所采用的評估量表均以患者的臨床癥狀和體征為依據，缺乏客觀性，常導致對疾病的診斷率有偏倚。因此，從神經影像學層面去探尋其特征，將為其早期準確的診斷開辟一條嶄新的道路。 擴散張量成像(DTI)技術安全、無創、簡便、敏感，能夠反復定量感興趣部位的量化指標，可為疾病診斷和疾病進展監測提供客觀的評價依據。

PD患者認知損害的表現主要有執行功能障礙、視空間功能障礙、記憶功能障礙、語言障礙等。Zheng等[22]以使用DTI發現PD患者認知損害相關的微結構為目的，對60例患者進行綜合神經心理評估和DTI數據回顧性地研究。通過對感興趣分析后，發現執行功能與大多數額葉白質束FA值呈正相關與MD值呈負相關，尤其是在內囊前支和胼胝體膝部；同樣，語言和注意力的執行功能也與額葉區域的DTI參數有關，但注意力的執行與扣帶回關系更有意義。記憶力的損害主要與穹窿的MD值改變有關。視空間技能與DTI參數無關。說明PD患者在不同認知區域存在白質束損害，DTI聯合神經認知檢測在識別 PD-CI中可能是有價值生物學標記。Theilmann等[23]對25例PD患者和26例正常對照進行分析，發現PD組存在廣泛的FA值減低和MD值增高，這些主要與RD值增高有關。運動癥狀的嚴重程度與FA值無關，但是不同程度的執行功能和視空間功能與不同區域束的FA值相關，包括通往皮質纖維束，它被認為是能夠執行特定的認知過程。表明DTI能敏感識別PD-MCI的異常擴散組織，它們可能是PD患者認知下降的先兆特征。Auning等[24]對納入的18例PD組、18例AD組、19例正常對照組進行分析，研究發現PD組在顳葉、頂葉和枕葉皮質下白質的完整性改變，前額區的完整性改變與執行和視空間功能有關，說明DTI在早期PD中可能是一個重要的生物學標記，那些白質的改變與PD認知功能損害有關。Agosta等[25]通過對30個PD-MCI患者、13個PD患者和43個健康者對照分析，發現：與正常對照組相比，PD患者沒有發現白質損害；與健康者和PD患者相比，PD-MCI患者白質異常分布在雙側前和上放射冠、胼胝體的膝和體部、前額枕下束、鉤和上縱束。說明PD-MCI與額縱裂的白質有關，與黑質萎縮無關。并指出DTI可能有助于識別PD-MCI患者腦部微結構的變化。近期Gordon等通過對125例PD組和50例對照組，進行TBSS分析后發現PD組雙側MD值增高，MD值增高的出現優先于FA值降低。以往的研究也證明MD值增高在FA值降低很少甚至未降低的情況下已經出現[26]。增高的MD值與執行語義流暢和“倫敦塔任務”的額葉和頂葉白質束相關，具體包括扣帶回、上縱束、下縱束、額枕下束，扣帶回在調節情感和自主神經功能發揮關鍵作用，甚至在工作方面和調節記憶、注意力、視空間也發揮重要作用，扣帶回特別容易出現路易小體，可能是PD最早累及的地方之一，說明MRI 特別是DTI在PD-MCI中提供了潛在的非侵襲性生物學標記[27]。PD-MCI出現在Braak病理分期5、6期，PD運動癥狀之后，并預示著PD病程的進一步進展。上述研究表明DTI通過識別PD-MCI患者腦部微結構的變化，有助于早期發現PD患者認知障礙；近年來，隨著對PD研究的更加深入，各種治療措施逐步應用于臨床，及時給予PD-MCI干預，對延緩其向PDD進展，進一步提高患者生活質量等有重要意義。

3 展 望

綜上所述，目前DTI因其安全、無創、簡便、敏感、直觀，廣泛應用于腦組織微結構的研究。其在神經解剖、纖維連接和大腦發育方面應用前景廣闊，對于神經系統疾病和腦功能研究有巨大的潛在優勢。近年來，DTI在PD非運動癥狀的研究中取得了一些成果，并為臨床工作者早期發現、及時干預，提供了直觀的依據，對延緩PD病程進展、改善預后等有重大意義。由于不同的磁共振成像技術只提供了單一形式組織改變的信息，應用多種模式的磁共振成像技術相互補充、綜合分析可能是最有價值的提高PD非運動癥狀早期識別準確性的方法。隨著技術的提高和更好的后處理分析，DTI會更加廣泛、更加可靠的應用于研究和臨床工作中。

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