臨床藥師參與3例中藥不良反應監測工作實踐與體會

杜 倩，李 茁

（1.重慶醫科大學附屬第三醫院，重慶 401120； 2.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068）

·合理用藥·

臨床藥師參與3例中藥不良反應監測工作實踐與體會

杜 倩1，李 茁2

（1.重慶醫科大學附屬第三醫院，重慶 401120； 2.陜西省人民醫院，陜西 西安 710068）

目的分析臨床藥師在臨床實踐中開展中藥不良反應監測的工作模式。方法 通過分析臨床3例典型病例，探討臨床藥師在中藥不良反應監測工作中的切入點。結果臨床藥師判斷出與不良反應相關的可疑藥物，積極采取搶救措施，一定程度上降低了藥源性損害。結論 臨床藥師應重點著眼于中藥不良反應報告與監測，收集安全性信息，提出相應的藥物警戒建議，保障患者用藥安全。

臨床藥師；藥品不良反應監測；藥物警戒；切入點

中藥是中醫臨床治療中至關重要的一部分。隨著中藥制劑的廣泛使用，相關不良反應報道日益增多[1－4]，嚴重毒副反應時有發生，因此預防、發現并及時處理中藥不良反應是藥物治療的一個關鍵環節。本研究中結合3例典型病例，探討臨床藥師在開展中藥不良反應監測的工作模式與切入點，以期為臨床安全合理使用中藥提供理論依據。

1 典型病例介紹

1.1 中藥注射劑致過敏性休克死亡1例

1.1.1 病例資料

患者，男，63歲，因“頭暈、頭痛3天，加重2小時”入院。臨床診斷：椎－基底動脈供血不足、高血壓、糖尿病、高脂血癥。既往有青霉素、頭孢菌素類藥物過敏史，無家族過敏史和酒精過敏史，飲酒、吸煙史30余年。予舒血寧注射液20 mL＋0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，約4 min，液體輸入量約15 mL時，患者突然出現呼吸急促、面色蒼白、大汗淋漓、四肢麻冷，繼之惡心、嘔吐（嘔吐物為胃內容），大小便失禁，意識不清，呼之不應，脈搏微弱，血壓測不出，瞳孔散大。診斷為過敏性休克，立即停止輸液。給予腎上腺素0.3 mg肌肉注射，地塞米松5 mg靜脈注射，并加大吸氧量；給予鹽酸多巴胺40 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注?；颊咝奶Ｖ梗瑩尵葻o效死亡。

1.1.2 分析

舒血寧注射液[5－6]主要有效成分為銀杏葉提取物，具有活血化瘀、通經活絡、增加腦血流量和冠狀動脈血流量等作用，臨床主要用于冠心病、心絞痛、腦梗死等缺血性心腦血管疾病。作為中藥制劑，其化學成分復雜，主要成分黃酮類化合物和白果總內酯，為大分子物質，其中蛋白質、多肽、酚酸類、色素等致敏物質，既具有免疫原性，又有免疫反應性，一旦進入血液，刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，當機體再次接觸該抗原時即刻發生過敏反應。

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）規定，中藥注射劑稀釋溶劑的選擇要嚴格按照藥品說明書[7]。舒血寧注射液作為中藥制劑，穩定性較差，易水解、氧化；在溶液pH 4～6時較穩定[8]。說明書推薦應用5%葡萄糖注射液250 mL或500mL稀釋后使用，但未提及是否可以選用0.9%氯化鈉注射液作為本品的稀釋溶劑。

該患者以0.9%氯化鈉注射液為溶劑，而氯化鈉是一種極性較強的電解質[9－10]，與說明書要求的5%葡萄糖注射液相比，因離子作用和鹽析作用，微粒計數顯著增加，不溶性微粒[11]可造成局部血管堵塞、供血不足，進一步導致組織缺氧，產生水腫、靜脈炎、肉芽腫、局部組織栓塞壞死，引發過敏反應和熱原反應[12－15]。

1.1.3 藥師建議

應重視患者個體差異，仔細詢問患者是否有藥物過敏史、食物過敏史、過敏性疾病史、藥品不良反應史[16]。中藥注射液溶劑的選擇是用藥安全非常關鍵的環節，臨床醫生應嚴格按照藥品說明書規定正確選擇溶劑，注意輸液配制、控制滴注速度，規范使用中藥注射劑；由于配制后不溶性微粒數隨時間延長而逐漸增加，堅持臨用現配的原則；有條件的可采用精密輸液器靜脈滴注，減少不溶性微粒進入血液，有效降低不良反應的發生[17]；加強對首次用藥、老年及糖尿病患者等特殊人群用藥的觀察，因舒血寧注射液引起的不良反應多為速發型，前30 min緩慢滴注重點監測，且滴注結束后幾天需注意觀察，避免遲發型不良反應的發生[6]；結合較長時間應用時藥物體內的代謝情況，及時調整劑量[18]；做到辨證用藥，注意藥物相互作用，謹慎合并用藥[5，15]。

1.2 中藥湯劑致高血鉀1例

1.2.1 病例資料

患者，女，58歲，因“腎功能不全9年，惡心、嘔吐2周，加重5 d”入院，既往有高血壓病、糖尿病史30余年。入院時血肌酐859.7 μmol／L，尿酸669 μmol／L，尿素42.59mmol／L，血糖20.4mmol／L。尿常規示：白細胞1＋，蛋白質1＋，潛血2＋，酮體3＋。余未見明顯異常。西醫診斷：慢性腎功能衰竭－尿毒癥期、糖尿病腎病、糖尿病酮癥酸中毒。中醫診斷：腎衰?。⒛I虧虛、濕濁血瘀。給予降糖降壓治療；中藥化濕和胃：黃芪18 g，白術15 g，蒼術15 g，茯苓15 g，白豆蔻5 g，黃芩10 g，澤瀉10 g等，水煎300 mL，分2次服用。治療后患者不適癥狀好轉，血壓、血糖控制尚可。住院7 d后，患者自述乏力、惡心，復查電解質血鉀7.52 mmol／L，心電圖示QRS波增寬?？紤]為高血鉀癥，立即泵入碳酸氫鈉注射液5 g，口服呋塞米片20 mg，每日2次。次日，患者乏力、惡心癥狀明顯緩解，血鉀4.47 mmol／L，降至正常水平。詢問患者及家屬，并檢索藥品說明書及相關文獻，排除患者鉀攝入過多和西藥因素，考慮患者的高血鉀癥與中藥湯劑有關。

1.2.2 分析

血鉀高于5.5 mmol／L稱為高鉀血癥。高鉀血癥是內科臨床的急癥、重癥[19]，可引起神經肌肉組織及心臟傳導阻滯，甚至導致心臟驟停，即使搶救成功，瀕死的經歷會給患者帶來心理陰影[20]。因而積極控制血鉀水平是臨床治療的關鍵[21]。

中藥在改善慢性腎衰竭，保護殘余腎功能，延緩腎衰竭疾病進展等方面取得顯著療效。中藥材來自于動植物，本身有一定的含鉀量[22]，且鉀離子水溶性高，很可能會造成腎衰竭患者血鉀升高。胡杰慧等[23]報道1例糖尿病腎病伴終末期腎功能衰竭患者口服中藥致嚴重高血鉀癥。楊紅等[24]對48例慢性腎衰竭高鉀血癥患者進行回顧性分析發現，10例患者是服用中草藥所致。

該患者服用的中藥湯劑中所含澤瀉[25]、茯苓[26]等均有抑制排鉀作用；且其原發疾病為慢性腎功能衰竭，殘余腎功能不能高效、迅速地將體內多余的鉀排出，鉀排泄異常，引發高血鉀。

1.2.3 藥師建議

對腎功能異常、代謝性酸中毒、燒傷、糖尿病酮癥酸中毒等具備高血鉀病理因素的患者[27]，在服用可能會引發高血鉀的中藥制劑時，應注意密切監測病情，盡量避免同時合并使用非選擇性β－受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑／血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI／ARB）、保鉀利尿劑等藥源性高血鉀藥物[28]，必要時行心電監護、尿量監測等[29]；注意觀察患者大便是否通暢[30]，以保證鉀的正常排泄；定期復查鉀離子，以免離子紊亂而加重病情[31]。叮囑患者及家屬盡量避免進食香蕉、桔子及其他含鉀量高的食物，減少鉀的攝入[32]。一旦發生高血鉀，立即搶救[33]。

1.3 中成藥致重度肝功能損傷1例

1.3.1 病例資料

患者，女，65歲，因“厭油、惡心、嘔吐、腹痛5天，皮膚、鞏膜黃染3天，加重1天”入院?；颊?個月前診斷為絕經后骨質疏松癥，開始口服仙靈骨葆膠囊，3粒／次，每日2次。入院5 d前出現厭油、惡心，嘔吐4次，嘔吐物為內容物，腹部疼痛，自行口服止疼藥稍有好轉，3 d前皮膚、鞏膜明顯黃染。患者既往高血壓、高血脂病史10余年，自行口服辛伐他汀至今，肝生化指標未見明顯異常。入院肝功能檢查示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）1 716 U／L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）1 582 U／L，堿性磷酸酶（ALP）194 U／L，直接膽紅素（DBil）21.5 μmol／L?？紤]重度肝功能損傷，立即停用仙靈骨葆膠囊。即刻給予復方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸保肝。3 d后患者厭油、惡心明顯好轉，嘔吐1次，腹痛癥狀減輕，皮膚、鞏膜黃染減輕，繼續保肝治療。1周后，肝功能檢查示：ALT 819 U／L，AST 962 U／L，ALP 107 U／L，DBil 9.5 μmol／L?；颊呦啦贿m癥狀消失，皮膚、鞏膜無明顯黃染。出院后，患者口服硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿進行保肝治療。

1.3.2 分析

仙靈骨葆膠囊[34]是以淫羊藿為主藥，將補骨脂、續斷、地黃、丹參、知母按一定比例配制而成，具有滋補肝腎、活血通絡、強筋壯骨的作用，是骨傷科臨床基本藥物之一，在預防及治療骨質疏松及相關疾病上具有良好的臨床療效[35－36]，收載于2009年版《國家基本藥物目錄》[37]。

中藥致肝功能損傷病例呈逐年上升趨勢，目前中藥肝毒性研究已成為中醫藥界關注的熱點。本例患者口服仙靈骨葆膠囊2個月后出現皮膚、鞏膜黃染，化驗指標提示重度肝功能損傷。仙靈骨葆膠囊中淫羊藿[38－41]和補骨脂[42－43]均被懷疑為具有肝毒性。淫羊藿有雄激素樣作用，可干擾肝細胞正常代謝，引起肝內毛細膽管的膽汁淤積而出現黃疸及肝功能異常[44]。補骨脂是治療脾腎陽虛的常用補虛藥物，補骨脂連續灌胃28 d的小鼠出現肝細胞腫脹、壞死[45]，這與文獻[46－48]基礎研究結論一致。補骨脂降低膽汁酸排出肝細胞的功能，引起膽汁酸濃度水平升高，出現膽汁淤積[49]。CFDA發布不良反應通報提示，警惕仙靈骨葆膠囊可能有肝功能損傷。本例患者服用仙靈骨葆膠囊2個月后出現皮膚、鞏膜黃染，肝生化指標明顯異常，立即停用仙靈骨葆膠囊，即刻保肝治療。

1.3.3 藥師建議

患者服用仙靈骨葆膠囊時，密切觀察病情變化，尤其是有藥物過敏史或過敏體質者、老年患者[50]、新生兒及合并慢性肝、腎疾病者；對于長期用藥者，嚴格控制療程，注意監測肝功能等生化指標，出現惡心、納差、腹脹、乏力、尿黃等消化道癥狀時，及時調整給藥方案，必要時停藥；盡量避免聯合使用有肝功能損傷的藥物[51]；加強對患者及家屬有關仙靈骨葆膠囊不良反應的相關知識普及，叮囑患者及家屬用藥期間盡量避免飲酒，補充熱量、蛋白質、含維生素豐富的食物，以利于肝細胞修復和再生。

2 實踐體會

中藥的有效性不可否認，但其安全性同樣需要引起重視。由于中藥在上市前的臨床研究過程中，受臨床試驗病例有限、研究時間不充分、受試人群范圍窄、臨床試驗觀察指標局限等諸多因素限制，中藥上市前的有效性和安全性評價并不充分[51－53]。臨床應用過程中，中藥制劑不良反應時有發生，嚴重影響患者的健康甚至危及生命。藥品不良反應報告與監測工作[53]的重要性在于對藥品信息的全面掌握，客觀、充分認識藥品作用的兩重性，使風險更可控，是臨床藥師參與臨床工作的關鍵切入點之一。

臨床藥師應對重點人群、重點藥物、發生原因、后果、治療等進行密切關注和重點研究。查找與異常癥狀和損害突發相關的可能因素，確定其是否為藥品不良反應所致，并及時干預、搶救。此外，通過發現安全性信息，提出相應的藥物警戒建議，對于指導臨床安全用藥具有重要意義。

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Practice and Experience of Clinical Pharmacists Participating in M onitoring 3 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Traditional Chinese M edicine

Du Qian1,Li Zhuo2
(1.The Third Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 401120; 2.Shaanxi People′s Hospital,Xi′an,Shaanxi,China 710068)

Objective To analyze the working mode and experience during the development of adverse drug reactions monitoring provided by clinical pharmacists in practice.M ethods Through intervention on pharmaceutical care of 3 cases of typical patients,the breakthrough point of clinical pharmacists working in adverse drug reactions monitoring was elaborated from the views of understanding adverse drug reactions correctly.Results Clinical pharmacists judged the suspicious drugs interrelated to unexpected adverse drug reactions and took measures to rescue sufferers,and reduce the drug－induced damage to some extent.Conclusion Clinical pharmacists ought to focus on emphasizing adverse drug reactions reporting and monitoring,collect security information,to ensure the safety of patients with medication.Key words:clinical pharmacist;adverse drug reactions monitoring;pharmacovigilance;breakthrough point

R951；R969.3

A

1006－4931(2017)05－0088－04

2016－11－05)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.027

杜倩，女，碩士研究生，初級藥師，研究方向為臨床藥學，(電子信箱)duqian331100＠sina.com。

李茁，男，博士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，(電子信箱)312746174＠qq.com。