阿爾茨海默病與糖尿病共同發病機制的研究進展

王 燦， 吳慧杰， 李金遙， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

阿爾茨海默病與糖尿病共同發病機制的研究進展

王 燦， 吳慧杰， 李金遙， 馬倩倩， 李 鳴綜述， 楊 薇審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常見且發病率最高的癡呆類型。一項全球癡呆流行病學分析[1]預測，至2050年全球癡呆人口將達1.154億人口，且糖尿病(diabetes mellitus,DM)人群癡呆風險比起普通人群增加50%～150%。AD的認知功能障礙影響日常生活能力，主要臨床表現為記憶力逐漸減退、判斷力、定向力障礙、行為異常和社交障礙等。

目前研究結果表明，AD主要的病理學機制是嗜銀神經軸索突起包繞聚集的β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)形成的神經炎性斑、由過度磷酸化的微管tau蛋白于神經元內高度螺旋化形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle,NFT)、神經元缺失和膠質增生。Aβ聚集和tau蛋白磷酸化是AD發生發展的主要根本原因。Talbot[2]等證實，AD患者腦組織的胰島素抵抗與認知功能下降密切相關。目前研究將AD和DM共同病理機制如胰島素信號轉導異常、氧化應激、慢性炎癥、蛋白質穩態及遺傳基因表達等稱為3型糖尿病。積極控制上述機制的影響因素可以延長AD臨床前驅階段，從而延緩AD患者神經元變性過程。本文將詳述AD與胰島素信號轉導異常、氧化應激、慢性炎癥、蛋白質穩態之間的聯系。

1 AD與胰島素信號轉導異常的關系

胰島素信號轉導異常即胰島素抵抗和缺乏所致的胰島素信號通路的改變。正常狀態下，胰島素和IGF-1通過蛋白激酶B(Akt)介導的糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的磷酸化/失活來抑制Aβ的產生，并且通過調節Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)表達和加工以及Aβ的胞外分泌和轉運，同時促進Aβ載體蛋白(包括轉甲狀腺素蛋白和白蛋白)向大腦的轉運來阻止Aβ的積聚[3]。Devi[4]等利用AD轉基因小鼠通過鏈脲佐菌素誘導糖尿病模型，結果證明，胰島素缺乏時可能通過增加APP、β-APP裂解酶 1(β-site APP cleaving enzyme 1,BACE1)和C99(β-cleaved C terminal fragment)而促進Aβ在中樞神經系統的沉積。

另一種潛在的機制可能是在胰島素抵抗條件下，升高的胰島素水平可競爭性抑制胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)，干擾細胞外蛋白水解Aβ。IDE分解代謝胰島素和胰島素生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的金屬蛋白酶。Aβ靶向定位于海馬、下丘腦和嗅球等胰島素受體(insulin receptor,IR)密集區域，影響其突觸傳遞及可塑性，從而影響學習和記憶能力。研究證明，AD患者顳葉皮質神經元內胰島素，IGF-1受體(insulin like growth factor-1 receptor,IGF-1R)和胰島素受體底物(insulin receptor substrate adaptor proteins,IRS)表達水平很低，可能是Aβ寡聚體結合海馬神經元并誘發IRS轉移到神經元外，提示AD患者受損的神經元可能出現了IGF-1R/IR信號轉導抵抗[5]。因此，深入研究各種因素對Aβ及tau蛋白生成、降解及清除的影響，就有可能為AD的臨床診斷、治療和預防提供生物靶點。

小膠質細胞是腦組織的免疫細胞，通過內吞作用清除腦組織中的病原微生物及胰島素抵抗影響海馬突觸及傳遞的有害顆粒，延緩AD進程。一項以AD轉基因小鼠模型為實驗對象的研究結果顯示，40 Hz夾帶振蕩和快閃治療可以通過影響APP的裂解及胞內處理減少Aβ的生成，使細胞吞噬、遷移及黏附相關基因表達上調，誘導小膠質細胞形態變化，增強Aβ內吞，導致Aβ減少，同時降低tau蛋白磷酸化水平，共同改善AD轉基因小鼠的認知功能[6]。另外高級糖基化終產物(Advanced Glycation Endproducts,AGEs)受體(Receptor for Advanced Glycation Endproducts,RAGEs)特異性抑制劑FPS-ZM1上調BACE1表達，影響大鼠海馬Aβ代謝，減少Aβ產生[7]，但都尚僅限于動物實驗，其人體試驗的可行性有待進一步探究。此外，有研究顯示，衍生自精氨酸的胍基丁胺通過降低外周葡萄糖和胰島素耐受不良及血清甘油三酯水平，增加高脂喂食老鼠血清胰島素水平及恢復胰島素敏感性，減少腦組織Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，從而改善認知功能[8]。

最近，鼻內注射胰島素在一些人體實驗中已經得到證實可以改善認知功能。鼻內給藥可以通過嗅神經和三叉神經周圍血管和軸突通路將胰島素快速遞送到中樞神經系統，改善AD患者認知障礙、延遲回憶和注意力。基于正電子發射斷層掃描(PET)發現，與安慰劑相比，采用鼻內胰島素治療的AD患者在中樞神經系統的頂顳葉、額葉、楔前和楔葉區域中18氟脫氧葡萄糖攝取增多，這與上述區域的神經功能增強有重要的聯系[9]。并且與靜脈內給予胰島素相比，鼻內注射胰島素較少發生低血糖等潛在的副作用。因此，鼻內給予胰島素可能成為AD長期治療的選擇之一。

2 AD與氧化應激的關系

糖尿病與AD的共同病理機制涉及氧化應激。升高的胞內葡萄糖水平延長電子轉運體的壽命，電子與氧分子(O2)結合，產生超氧化物陰離子(O2-)即活性氧(reactive oxygen species，ROS)。升高的二酰基甘油和ROS活化蛋白激酶C途徑，其反過來激活線粒體氧化酶，導致形成ROS持續生成和激活的惡性循環[10]。氧化損傷使神經元糖代謝過程中谷氨酰胺合成酶和甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性受到抑制，引起AD神經元退行性變和低代謝狀態，抑制突觸傳遞[10]。有研究認為，胰島素通過激活胰島素信號通路中關鍵的轉錄因子如活化狀態的核因子相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和NF-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)，減少ROS生成，加強ROS清除，從而發揮抗氧化作用[11]。因此，早期良好的血糖控制比抗氧化劑更能有效地保護神經元細胞。此外，特異性RAGE阻滯劑FPS-ZM1能降低ROS水平，上調大鼠抗氧化防御系統，降低氧化應激水平[7]。

3 AD與慢性炎癥的關系

神經炎癥是神經退行性疾病進展的重要危險因素之一。炎癥標記物，如細胞因子和趨化因子或急性期蛋白和補體，在AD腦組織中升高[12]。抑制炎癥反應是神經元退行性變最重要的預防機制之一。果蠅Toll蛋白4(TLR4)激活小膠質細胞，其信號通路可能提供潛在的治療靶點。TLR4誘導活化小膠質細胞中組成型表達及其配體LPS通過NF-κB信號通路誘導腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)和一氧化氮(NO)等炎癥介質的產生，反過來作用于鈣調磷酸酶使轉錄因子FOXO3去磷酸化，激活炎癥信號傳導，形成惡性循壞，導致AD的進展[13]。據報道，果蠅Toll蛋白2(TLR2)參與了神經變性。最近研究表明，NO調節TLR4介導的炎癥基因轉錄以及免疫應答[14]。TLR信號的傳輸需要NF-κB網絡的激活。NF-κB激酶抑制劑(IKK)的激活使NF-κB抑制劑(IKB)被磷酸化，IKB從NF-κB上脫落并被泛素化激活轉位入核并激發一系列炎癥反應。因此，抑制IKK的磷酸化，蛋白酶體降解IKB和阻斷NF-κB核易位成為NF-κB網絡靶點[15]。研究顯示，特異性RAGE阻滯劑FPS-ZM1抑制NF-κB途徑，下調AD大鼠海馬中炎癥因子水平[7]。TLR4通路下游的細胞因子信號抑制因子(SOCS)信號通路通過TLR與內源分子結合介導降解TLR信號傳導的銜接蛋白，絲裂原活化蛋白激酶激酶(MKK)靶向磷酸化激活炎癥通路，使SOCS和MKK成為炎癥信號通路的靶向目標[15]。最近報道了沙利度胺的新型類似物，3,6’-二硫蘇糖醇(3,6’-dithiothalidomide,DT)，能夠顯著逆轉慢性神經炎癥誘導大鼠模型的認知障礙[16]。

4 AD與蛋白質穩態的關系

細胞不斷受到各種外部挑戰和內在損傷時調動由熱休克因子(HSF1)介導的蛋白毒性應激反應(PSR)，保護蛋白質組免受錯誤折疊和聚集，同時代謝傳感器AMP激活蛋白激酶(AMPK)感應代謝應激并且通過調節代謝應激反應(MSR)保持細胞能量穩態。AMPK-HSF1相互作用對糖尿病和神經變性疾病(如AD)有重要影響。在DM患者中，熱休克蛋白(HSP)顯著減少，表明HSP失活與DM相關。有研究表明，HSP72抑制JNK磷酸化及人胰島淀粉樣多肽(h-IAPP)聚集，減少Aβ生成，保護胰腺細胞，促進葡萄糖代謝[17]。同時，在大鼠AD模型中，HSF1抑制Aβ的形成及逆轉Aβ誘導的浦肯野細胞數量的減少[18]來改善認知缺陷。HSP表達介導HSF1發揮作用。HSP70通過干擾Aβ穩態[19]及上調IDE促進Aβ的代謝，還可以與tau蛋白結合相互作用阻斷其聚集，促進其降解[20]。因此AMPK抑制可以通過增強HSF1介導的PSR改善神經元蛋白內穩態來對抗神經變性。相反，神經元退行性變中內外損傷激活AMPK，使HSF1介導的PSR失活。然而，也有報道稱AMPK激活劑抑制tau蛋白磷酸化[21]。研究顯示，AMPK激活劑AICAR可緩解大鼠AD進展和改善空間記憶[22]。最近的一項研究揭示代謝應激物包括二甲雙胍刺激AMPK介導HSF1失活，誘導Aβ的生成及加重tau病變[23]。但是，流行病學研究顯示長期服用二甲雙胍可以緩解認知下降和降低AD風險[24]。總之，作為HSP的關鍵調節劑，HSF1接受多因素調節，包括其負反饋控制自身轉錄靶點，HSP和激酶介導的磷酸化事件，研究其有助于更好地指導AD治療。

5 其他研究進展

載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因多態性也與AD發病相關，APOE調節Aβ代謝及tau蛋白磷酸化[25]，APOE2是有益的，而APOEε4攜帶者是散發性AD的高危人群，故APOE一直是治療靶點，但是這些研究結果主要基于動物模型和臨床觀察，尚未在人體得到驗證。AD基因組關聯研究(genome-wide association study,GWAS)顯示，單核苷酸多態性(SNP)相關基因及其表達影響囊泡運輸、免疫應答和炎癥及膽固醇代謝[26]。IL-1受體配體相關基因蛋白(interleukin-1 receptor accessory protein,IL-1RAP)、含SNP標記的IL-1促炎信號通路[27]的異常及與SNP無關TREM4基因R47H變體通過影響小膠質細胞功能[28]可致病。因此基因分析與編輯可能在AD的發病機制中提供重要線索。診斷方面，大量臨床分析顯示，嗅覺測試(顯示降低)及眼部檢查(視神經纖維層變薄及視網膜Aβ沉積)可能有助于AD早期診斷，簡便易行且無創。治療方面，雖然很多抗AD藥物尚未通過Ⅲ期臨床試驗，但對一部分AD受試者具有部分改善作用。最新治療包括tau蛋白靶向藥物及深部腦刺激(DBS)也正在研究之中。此外，世界上首個AD疫苗在動物模型研究階段顯示出了較好的結果，未來可能用來預防或治療AD。長期服用抗生素可通過影響腸道內細菌的種類，從而影響Aβ沉積，因此抗生素也是對抗AD的新方向之一。綜上，未來AD在多個方向都有很好的研究前景。

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2017-04-12；

2017-05-30

(吉林大學白求恩第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

楊 薇，E-mail：wei88linda@yahoo.com

1003-2754(2017)08-0766-03

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