基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)

盛 莉，王曉娜

基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)

盛 莉，王曉娜

《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》報(bào)道，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，并處于不斷上升階段，心血管病的防治已成為重大的公共衛(wèi)生問題。血脂異常是國(guó)人最容易疏忽的心血管病危險(xiǎn)因素。2016年10 月 24 日在北京發(fā)布《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》[1]。指南指出中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá) 40.40%，較 2002 年呈大幅度上升。以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或總膽固醇(TC) 升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)重要的危險(xiǎn)因素；指南與國(guó)際指南同樣指出，降低 LDL-C 水平可顯著減少 ASCVD 的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)。除改善生活方式外，推薦他汀類藥物作為降低LDLC的首選藥物。因此，培訓(xùn)基層臨床醫(yī)生如何安全使用他汀類藥物，是促進(jìn)心血管病防治中的重要一環(huán)。

1 熟悉他汀類藥物的作用機(jī)制

1.1 降低膽固醇 他汀類藥物降低膽固醇的機(jī)制是：還原酶是膽固醇合成的限速酶，他汀通過抑制此酶減少膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)合成，導(dǎo)致LDL-C受體反饋性的上調(diào)，從而是LDL-C及CLDL殘粒加速清除，而血液中LDL和VLDL清除必然伴隨著這類脂蛋白顆粒中的膽固醇的清除。他汀類藥物是目前最有效地降低膽固醇藥物，也是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥，被譽(yù)為抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石藥物。

1.2 他汀類藥物阻斷或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展 動(dòng)脈粥樣硬化的基本病理改變是以膽固醇為主的降血脂成分在動(dòng)脈壁的沉積。血漿中膽固醇水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，有效降低血漿中總膽固醇水平可以降低粥樣物質(zhì)在斑塊中的比例，使膠原組織成熟，纖維帽更加穩(wěn)固。近年來，大量研究顯示，他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，它是通過多種機(jī)制，如減少炎癥及斑塊表面潰瘍，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，抗氧化、抗血小板等來穩(wěn)定斑塊，甚至減少斑塊體積的。

1.3 另外他汀類藥物還有改善血管內(nèi)皮功能、抗氧化和抗炎、降低外周動(dòng)脈壓的作用。

2 掌握他汀類藥的安全性

2.1 不良反應(yīng) ①消化道不良反應(yīng)：他汀類藥物還可能引起消化不良、納差、便秘等一系列消化道不良反應(yīng)。②他汀類藥物相關(guān)性肌病：有0.1%病人服用他汀藥物之后會(huì)出現(xiàn)肌肉組織無力或疼痛，稱之為他汀類藥物相關(guān)性肌病，不同品種肌病發(fā)生率不同。按照嚴(yán)重程度他汀類相關(guān)性肌病依次為不伴肌酸激酶增高的肌病、伴有肌酸激酶升高的肌炎以及橫紋肌溶解。其中橫紋肌溶解是最為嚴(yán)重的肌病，發(fā)生橫紋肌溶解時(shí)通常肌酸激酶升高10倍，并會(huì)出現(xiàn)尿色變深，橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。他汀類藥物肌毒性機(jī)制目前尚不明確，目前認(rèn)為他汀可抑制輔酶Q10的生物合成相關(guān)[12]。肌病的主要病理生理學(xué)特征為輔酶Q10缺乏引起細(xì)胞線粒體能量供應(yīng)嚴(yán)重不足。③肝毒性：肝臟是他汀類藥物的主要代謝場(chǎng)所。他汀類藥物損害肝臟一般出現(xiàn)在用藥2周后，主要表現(xiàn)為氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，AST 或 ALT 超過正常值3倍的發(fā)生率為0.5%～2.0%[13]。臨床表現(xiàn)以無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高相對(duì)多見，嚴(yán)重者還可發(fā)生膽汁淤積、肝炎及肝功能衰竭。肝功能損害程度呈劑量依賴性。當(dāng)AST 或 ALT升高至正常值上限的3倍以上，就需要降低用藥劑量或停藥，同時(shí)采取保肝治療后，肝功能多能自行恢復(fù)。肝毒性癥狀緩解在停藥后數(shù)周至6個(gè)月內(nèi)。④血糖異常：他汀(尤其是大劑量他汀)可引起病人血糖異常，其主要表現(xiàn)為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病以及糖尿病血糖控制惡化等。JUPITER是關(guān)于瑞舒伐他汀臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示瑞舒伐他汀可使糖尿病 發(fā)生率增加27%。PROVE-IT TIMI 22則是涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示大劑量阿托伐他汀可使血糖控制惡化。2011 年(JAMA 2011，305： 2556)一項(xiàng)納入5項(xiàng)研究的薈萃分析表明，大劑量強(qiáng)化他汀治療較中等劑量他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 12%。一項(xiàng)基于人群的大型研究[14]顯示，調(diào)整混雜因素后，他汀類藥物治療仍使2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了46%。該研究顯示此地區(qū)人群服用他汀類藥物帶來的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比以往報(bào)道的10%～22%更高。這項(xiàng)研究中，大多數(shù)病人服用的是阿托伐他汀和辛伐他汀，且糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著他汀劑量的增加而升高。這些研究并不是讓病人停用他汀類藥物，因其在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面非常有效。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)更高的病人，比如肥胖或有糖尿病家族史的病人，應(yīng)該注意降低他汀類藥物的使用劑量，從而降低他汀帶來的血糖異常風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 藥物相互作用 除普伐他汀外,其余他汀類藥物均能被肝臟的微粒體中的細(xì)胞色素 P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。其中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代謝，氟伐他汀主要由CYP2C9 代謝，小部分由CYP3A4及 CYP2C8 代謝 ，瑞舒伐他汀通過 CY P2C 9 與其他藥物發(fā)生相互作用。只有普伐他汀是例外，它被肝臟胞漿中的酶所轉(zhuǎn)化。通過P450 3A4途徑代謝的他汀類藥物與下列藥物合用可增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性：心血管藥物-地高辛、硝苯地平、華法林；免疫抑制劑-環(huán)孢菌素；抗菌藥物-紅霉素，克拉霉素；抗真菌藥-伊曲康唑，酮康唑；煙酸、貝特類降脂藥。如果病情需要合并用藥時(shí)，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

2.3 影響不良反應(yīng)因素 具有以下情況者，應(yīng)用他汀類藥物治療時(shí)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增高。包括：存在嚴(yán)重并發(fā)癥或并存多種疾病(特別是肝功能或腎功能受損)；既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史；無法解釋的谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高>正常上限的3倍；同時(shí)使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物；對(duì)于年齡>75歲的病人；既往有出血性腦卒中病史者。

3 監(jiān)測(cè)他汀類藥物的療效及安全性

①堅(jiān)持改善生活方式。生活方式的改善是血脂異常治療的重要手段，不能將藥物作為不改善生活方式的替代方法。②啟動(dòng)他汀類藥物治療或調(diào)整用藥劑量后1～3個(gè)月復(fù)查空腹血脂水平，此后3～12個(gè)月復(fù)查一次。③他汀治療前需檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶基線水平、甲狀腺功能，排除繼發(fā)性血脂異常因素。如易疲勞或無力、食欲欠佳、腹痛、尿液顏色深或皮膚或鞏膜黃染，則需監(jiān)測(cè)肝臟功能變化。④服用他汀類藥物過程中，監(jiān)測(cè)骨骼肌方面的情況變化。若病人出現(xiàn)四肢肌肉疼痛、全身或四肢無力或易疲勞，需要復(fù)查CK水平。根據(jù)結(jié)果評(píng)估肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)并處理：服用他汀類藥物過程中，若出現(xiàn)無法解釋的嚴(yán)重的肌肉癥狀或疲勞癥狀加重，則應(yīng)立即檢測(cè)CK、肌酐水平，并停用藥物。若輕中度肌肉癥狀有加重趨勢(shì)，需要首先停用他汀，并盡快確定肌肉損傷情況及影響肌肉不適的疾病，主要包括風(fēng)濕性疾病、甲狀腺功能減退、肝腎功能減退等，待明確診斷，排除危險(xiǎn)后，可考慮繼續(xù)應(yīng)用他汀或者更換其他種類他汀類藥物。

4 結(jié) 語

他汀類藥物作為重要的降脂藥物，成為國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦的降低膽固醇的首選藥物，廣大的基層醫(yī)師戰(zhàn)斗在最接近人群的一線，因此，如何安全、有效地使用這個(gè)有利的武器是基層醫(yī)生的必學(xué)技能，從而為中國(guó)心血管病防治提供更加有力的保障。

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(本文編輯王雅潔)

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院(北京 100853)

盛莉，E-mail：shengli301@163.com

信息：盛莉，王曉娜.基層臨床醫(yī)師安全使用他汀類藥物的帶教總結(jié)[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1537-1538.

R972.6

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.039

1672-1349(2017)12-1537-02

2017-05-02)