早期銀屑病性關節炎篩查方法研究進展

劉建軍 李恒進

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·綜述·

早期銀屑病性關節炎篩查方法研究進展

劉建軍1,2李恒進1

銀屑病性關節炎是一種與銀屑病相關的炎性關節炎，早期診斷銀屑病性關節炎的關鍵是篩查具有發生關節炎風險的銀屑病患者，本文對篩查早期銀屑病性關節炎的方法進行了綜述。

銀屑病； 關節炎； 篩查

銀屑病性關節炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種與銀屑病相關的炎性關節炎，通常類風濕因子陰性，PsA發病無性別差異，但在不同亞型PsA男女比例有所差異，在脊柱型男性居多，在多關節炎型女性居多。全世界不同地區、不同種族PsA的患病率不同，在日本人中患病率極低而在北歐人中患病率比較高，在一般人群中PsA的患病率估計為0.16%～0.25%，而在銀屑病患者中PsA的患病率相對較高，基于門診銀屑病患者的研究報道為6%～42%，最近估計為20%～25%，基于銀屑病人群的研究報道為11%～13.8%。PsA發病的高峰年齡為35～45歲，約70% PsA患者銀屑病皮損早于關節炎癥出現，約15%患者皮損與關節炎癥同時出現，約15% PsA患者關節炎癥出現早于銀屑病皮損。

許多研究指出在門診銀屑病患者中有很大部分漏診的PsA患者。國內張福仁等對1928例門診銀屑病患者進行篩查，發現112例PsA患者(5.8%)，其中92%是新診斷的，少關節炎(48.2%)是最常見的類型,其次是脊柱炎(26.8%)、多發性關節炎(19.6%)和遠端指間關節炎(5.4%)，肌腱端炎和指炎的發生比例分別為26.8%和13.4%，與沒有關節炎的銀屑病患者相比，PsA患者皮損更嚴重(PASI評分9.7/6.0)，指甲損害(46.4%/21.0%)和累及頭皮(90.2%/76.4%)的發生率更高[1]。

德國一項前瞻性橫斷面隊列研究發現，1511例斑塊型銀屑病患者中20.6%有PsA，其中85%是新診斷的[2]。家族史研究顯示與一般人群相比，PsA患者的一級親屬發展為PsA的風險增加30倍[3]。冰島一項以一般人群為基礎的研究進一步表明,PsA患者的一至四級親屬發展為PsA的風險均增加[4]。早期診斷PsA的關鍵是定期篩查具有發生PsA風險的銀屑病患者及PsA患者的親屬。

早期PsA是最近提出的概念，因為早期PsA患者通常沒有疼痛癥狀,僅僅依靠癥狀的出現很難判斷，所以根據診斷后的持續時間更為恰當，大多數研究者認為PsA確診后的1或2年內為早期PsA[4]。Caso等觀察了35例早期關節炎患者，發現銀屑病、腰痛、指炎、附著點炎等臨床特征有助于鑒別早期PsA，與其他類型的早期關節炎相比，關節壓痛、腫脹發生率較低[5]。目前PsA的篩查方法有調查問卷、生物標志物、影像學檢查等，以下對這方面的研究進展進行綜述。

1 調查問卷

目前用于PsA的調查問卷包括Psoriasis Epidemiology Screening Tool(PEST)、Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool(PASE)、Toronto Psoriatic Arthritis Screen(ToPAS)、Psoriasis and Arthritis Screening Questionnaire(PASQ)。PEST是在12項銀屑病評估問卷(Psoriasis Assessment Questionnaire, PAQ)基礎上增加了關于脊柱關節病、指炎的問題和顯示紅腫區域的模式圖，總分≥3分提示銀屑病性關節炎，其敏感性和特異性分別為92%和78%[6]。PASE是包含15項問題(7個評估癥狀和8個評估功能)的自我評估問卷，總分是15～75分，在一項有69例受試者參與的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA 的敏感性和特異性分別為82%和73%[7]。在另一項排除了無癥狀PsA的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA的敏感性和特異性分別達到93%和80%[8]。PASE評分也可以反映疾病的活動性，隨著有效治療評分會下降。ToPAS是含有14項關于皮損、甲損害、關節疼痛及僵硬問題的調查問卷，在一項有效性研究中，ToPAS≥8分識別PsA的敏感性和特異性分別為87%和93%[9]，與PEST和PASE比較，ToPAS不僅適用人群更廣，可以用于一般人群PsA的篩查，而且還具有潛在的臨床實踐和研究價值。目前一項多中心研究正在英國實施，以確定哪些問卷能更好地篩查PsA。

2 標志物

在銀屑病患者中用于篩查PsA的生物標志物包括基因、可溶性細胞因子、細胞性標志物等。

盡管遺傳學研究已經確定了銀屑病和PsA的易感基因，但是還沒有找到理想的鑒別銀屑病和PsA的基因標志物。以往研究報道HLA-B27、Cw2、DRw52與脊柱型PsA相關，HLA-B38、B39與多關節炎型PsA相關，Eder等[10]比較了PsA和無關節炎的銀屑病患者HLA等位基因頻率，發現HLA-B*27是PsA的風險等位基因，而 HLA-C*06是保護性等位基因。對來自銀屑病研究合作協會的數據進行二次分析顯示，HLA-C和 IL23R單核苷酸多態性與銀屑病強相關，IL12B與PsA強相關[11]。PsA和PsC之間的遺傳差異還需要更大規模的隊列研究。

檢測血清/血漿可溶性細胞因子可能有助于PsA的篩查。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性期反應物，PsA患者顯示高敏感CRP(high-sensitivity CRP，hsCRP)升高。PsA和高體重指數(BMI)患者的hsCRP平均基線值高于PsC和低體重指數患者[12]。因此,hsCRP可以作為篩查PsA的標志物。

血清白介素6(IL-6)作為炎癥反應的標志物，比常規實驗指標紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP特異性高。在一項219例銀屑病患者參與的研究中,134例有PsA，PsA患者的IL-6水平顯著高于銀屑病患者，而且IL-6的水平與關節改變的數量相關[13]。這些結果表明IL-6可能是篩查PsA的生物標志物。

初步研究結果表明，與對照相比，核因子-κB配體(RANKL)的受體激活因子、LIGHT、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和COMP水平升高是銀屑病的獨立危險因素[14]；hsCRP、osteoprotegerin(OPG)、MMP-3和II型膠原C前肽(C-propeptide of type II collagen，CPII)/膠原片段新表位(collagen fragment neoepitopes Col2-3/4Clong mono，C2C) 水平上升與PsA獨立有關,結合hsCRP、OPG、MMP-3和CPII/C2C比率等生物標記可能有助于篩查PsA患者。

循環破骨細胞前體(Circulating osteoclast precursors，OCP)是一個PsA潛在的細胞標志物。2003年首次報道OCP在PsA患者中頻率增加。然而測量OCP費力、費時，需要昂貴的細胞培養技術。因此,需要尋找OCP特異的表面標記。Chiu等發現PsA和銀屑病受試者的循環CD14+CD16+細胞的比例比健康對照組高[15]。PsA中破骨細胞主要來自CD16+細胞,CD16表達的增加與PsA骨侵蝕相關,因此,CD16有可能作為OCP的標記成為PsA的細胞生物標志物[15]。

3 影像學改變

PsA的典型X線表現為骨質侵蝕、關節腔狹窄、骨膜炎、新骨形成等，盡管傳統的X線仍是PsA診斷和分類的初始檢查，但近年來超聲和MRI在觀察早期PsA的診斷和評估中的作用越來越重要。在診斷PsA等中軸關節疾病中，MRI相比于傳統X線在檢測骨水腫方面具有優勢[16]，有研究者指出MRI骨水腫是PsA關節結構改變的先兆，可能是PsA的早期影像學特征，骨質侵蝕在MRI中表現為骨表面連續性中斷，即使MRI中很明顯的骨質侵蝕改變在傳統的X線下也很少被發現。肌腱端炎現在認為是PsA的早期病理表現，可以解釋PsA的不同表現。超聲可以早期檢測PsA外周關節的肌腱端炎、滑膜炎以及腱鞘炎，表現為肌腱端或滑膜增厚，回聲降低，伴或不伴滑囊炎和血流信號分布。Gisondi等利用超聲觀察了30例銀屑病患者和30名對照，發現40%以上的銀屑病患者有亞臨床肌腱端病,銀屑病患者的Glasgow Ultrasound Enthesitis Scoring System (GUESS)平均評分高于對照組[17]。GUESS基線評分是發生PsA或骨關節炎的預測因子，而股四頭肌肌腱的基線厚度是發生PsA的一個獨立預測指標[18]。相比于其他影像檢查方法，超聲具有易被接受、安全、無創、價格低、多部位實時評估、重復性好、可行性高、檢查時間相對較短，可對關節進行動態及靜態的評估等優點[19]。

4 結語

早期診斷PsA可以防止關節損害的發生并獲得長期良好的結果。仔細篩查和定期隨訪有助于早期診斷和治療PsA患者。因為銀屑病的患病率為3%，篩查那些具有發展為PsA高風險因素的銀屑病患者是必要的。銀屑病的患病率大大高于PsA，而且銀屑病通常先于PsA發病，皮膚科醫生更應及早識別PsA，在每次隨訪中積極尋找PsA的癥狀和體征。皮膚科、風濕科和放射科醫生之間的協作也有助于PsA的篩查和早期診斷。關于PsA最佳的篩查策略目前還在研究中。

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(收稿：2016-04-04 修回：2016-06-10)

Screening of early psoriatic arthritis

LIUJianjun1,2,LIHengjin1.

1.ChinesePLAGeneralHospital,Beijing, 100853,China; 2.ChinesePLA306thHospital,Beijing, 100101,China

LIHengjin,E-mail:lhengjin@163.com

Psoriatic arthritis is an inflammatory arthritis associated with psoriasis and the key to early diagnosis of psoriatic arthritis is identifying patients with high risk of developing psoriatic arthritis. This article summarizes various strategies in screening early psoriatic arthritis.

psoriasis; arthritis; screening

1解放軍總醫院皮膚科，北京，100853 2解放軍第306醫院皮膚科，北京，100101

李恒進，E-mail: lhengjin@163.com