別嘌醇致藥物超敏反應綜合征4例并文獻復習

鄧琳 賈亞利 陳健 吳黎明

別嘌醇致藥物超敏反應綜合征4例并文獻復習

鄧琳 賈亞利 陳健 吳黎明

別嘌呤醇；藥物超敏綜合征；不良反應

藥物超敏綜合征（drughypersensitivity syndrome，DHS）是一種藥物引起的特異質反應，臨床以急性廣泛性皮損，伴有發熱、淋巴結腫大、多器官受累（特別是肝臟）以及血液異常為特點。常見的藥物有：氨苯砜、磺胺類藥物、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、阿巴卡韋、別嘌醇以及米諾環素等，其他藥物很少發生[1]。別嘌醇是治療痛風和高尿酸血癥主要藥物。近年來，隨著人們飲食結構和生活方式改變，高尿酸血癥以及痛風患者日益增多，別嘌醇引起藥疹的比例也逐漸增加，且該類藥物引起的藥疹通常病情比較嚴重，潛伏期較長，容易復發，死亡率高。我科近年收治別嘌醇致DHS 4例，結合文獻，臨床分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料共4例患者，男3例，女1例；年齡51～90歲，平均65.5歲；4例患者均因痛風病史口服別嘌醇。合并高血壓2例，高血壓伴高脂血癥1例。潛伏期2～27天，平均16天。

1.2 臨床表現初始癥狀：皮疹首發1例，發熱首發1例，皮疹與發熱同時出現2例；臨床特點：發病急、進展迅速，皮疹廣泛持續時間久；皮疹類型：2例呈麻疹猩紅熱型，表現為紅色斑丘疹，發展至全身潮紅脫屑；2例呈多形紅斑型，出現水皰、大皰，伴有眼部、外生殖器和口腔黏膜損害；全身癥狀和體征：4例患者都有中、高度發熱，體溫38.5～39.4℃，平均39.0℃，發熱均超過1周，最長者2周。

1.3 實驗室檢查4例白細胞計數均＞10×109/L，最高為12.9×109/L；嗜酸細胞均>0.5×109/L，最高為2× 109/L；肝功能異常3例，主要是丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高；腎功能異常3例，主要是尿素氮和血肌酐升高；尿蛋白陽性1例。

1.4 治療確診后均停用別嘌醇。早期予以甲潑尼龍60～80mg/d沖擊治療，同時連用丙球蛋白靜脈滴注（10～20g/d，連續3～5天），輔以抗組胺、保肝、護胃、抗感染等治療。病情穩定后每5～7天減量1次，每次減量1/4～1/6，減至40mg/d后改為口服，逐漸減量至停藥。加強眼部口腔和外生殖器黏膜部位的護理，皮損糜爛面大的患者采用暴露治療，及時更換無菌床單，避免繼發感染。

2 結果

痊愈3例，死亡1例；住院時間18～26天，平均（21.7±3.5）天。其中1例患者住院20天左右皮疹基本痊愈，因眼睛角膜上皮點狀缺失和瞼球粘連轉入眼科進一步診治；1例患者因并發全身器官衰竭及經濟原因，住院23天自動出院，途中死亡。

3 討論

3.1 發病機制別嘌醇超敏綜合征是一種少見且嚴重的藥物不良反應，其具體機制不甚清楚，一般認為可能與遺傳、免疫、藥物的代謝以及代謝產物的累積等多種因素相關。（1）遺傳因素：別嘌醇在體內代謝慢，Sullivan等[2]認為有慢乙酰化遺傳的個體易造成體內藥物積蓄。Chan等[3]報道別嘌醇藥疹與HLA存在較強的相關性，與AW33、B17/BW58呈正相關，容易導致別嘌醇過敏，與A2存在其負相關。（2）免疫介導：別嘌醇本身的代謝產物可以作為抗原引起Ⅳ型變態反應，其相應的SH基也可以激活免疫反應，與體內正常的嘌呤、核糖核蛋白或核酸產生交叉過敏，導致病程遷延、反復[4]。

3.2 臨床特點（1）患者有患有痛風或者高尿酸血癥而服用別嘌呤醇史，且大多數為中老年患者。本文4例均為中老年患者，且都因痛風口服別嘌呤醇后出現發熱、皮疹。（2）潛伏期長：別嘌呤醇的代謝產物一氧嘌呤醇半衰期一般為8～30h，經腎臟排泄。痛風或高尿酸血癥患者多伴隨慢性腎功能不全，因此藥物代謝時間長，排泄慢，導致藥物在體內蓄積。此外，別嘌呤醇過敏反應為遲發反應，一般在15～20天左右發病。有少數患者的潛伏期達1年之久，即使停用藥物，病情還繼續進展[5]。因此，長期口服別嘌醇的患者，如出現發熱合并皮疹時，臨床醫生應該多加注意，應首先考慮別嘌醇過敏。本文例3、例4潛伏期1個月，例2潛伏期2周，其中例1潛伏期<1周，其原因有可能與此患者之前曾口服別嘌醇有關。（3）皮疹類型：皮損類型多，可出現各種類型皮疹。以麻疹猩紅熱樣型多見，其他還有剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死松解型等為嚴重的皮疹類型，如不及時停藥加以控制，皮疹將由輕型轉為重型，甚至危及生命。（4）全身癥狀嚴重伴隨內臟損害。主要累及肝、腎，大部分患者有發熱，內臟損害重，肝損傷63.2%～82%，腎損傷占52.6%～53%[6]。本文4例患者均伴有不同程度的肝和（或）腎功能指標的升高。（5）病程長，易反復，死亡率高。全小榮等[7]報道別嘌醇藥疹21例的治愈時間平均達（37.0±15.6）天（17～60天）。Lee等[8]報道38例別嘌醇超敏綜合征，其中死于感染9例，死亡率24%。本組4例患者，住院時間平均（21.7±3.5）天，死亡1例，死亡率25%。

3.3 診斷標準（1）用某特定藥物后遲發性的發病，急速擴大紅斑，大多是進展成紅皮病。（2）停用致病藥物后，過敏癥狀持續2周以上。（3）體溫：>38℃。（4）伴有器官損害。（5）有以下1項血液改變：a.WBC升高>11×199/L；b.異型淋巴細胞數>5%以上；c.嗜酸細胞升高>1.5×109/L。（6）淋巴結增大。（7）HHV-6再激活。典型DHS具備以上全項，非典型具備1～5項[9]。

3.4 治療措施（1）停用致敏藥物：停用致敏藥物，多飲水或者靜脈輸液來促進體內致敏藥物排泄。（2）糖皮質激素的使用：目前糖皮質激素是DHS治療的主要藥物，特別是對于病情嚴重的早期治療手段為大劑量、沖擊治療，并適時減量，從而改善患者預后。糖皮質激素的治療起始劑量應根據患者致敏藥物、基礎疾病和年齡等因素決定。一般甲潑尼龍用量40～200mg/d。當癥狀緩解，激素的減量過程中約18.5%患者的皮損和內臟損傷可能再次出現，所以應注意緩慢的減撤激素[10]。（3）免疫球蛋白的使用：丙種球蛋白中的獨特抗體能直接與自身抗體結合從而中和致病的抗體；可以與循環免疫復合物形成被網狀內皮系統清除的可镕性復合物；還能與特異性細胞受體相結合，導致受體功能下降，使抗體合成減少。此外，大劑量丙球蛋白還有天然抗菌抗病毒作用[11]。一般用法：丙球蛋白10～20g/d靜滴3天。對于DHS，聯合糖皮質激素治療更有益。本文4例均早期激素聯合丙球蛋白治療，其中3例治愈，1例進展多器官功能衰竭死亡。（4）支持療法：包括室內環境溫度、局部應用抗生素、外用糖皮質激素、輸白蛋白、新鮮血漿、保持水-電解質平衡等。

別嘌醇藥疹是別嘌醇導致的嚴重皮膚病，其潛伏期長、病情危重，多有發熱伴有肝腎功能受損，又具有易復發、死亡率高等特點。治療棘手，預后差。對超敏綜合征應重在預防。對于高尿酸血癥或者痛風的患者，先建議其調整生活方式和飲食結構。對于需要口服者，應小劑量開始，逐漸加量。一旦發生過敏，及時停藥，早期、足量、短期應用大劑量糖皮質激素，同時聯合大劑量丙球蛋白沖擊治療，病情緩解后激素緩慢減量，警惕復發。注意皮膚護理，加強支持療法等改善患者預后。

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［11］譚張龍.丙球蛋白治療重癥藥疹的療效分析［J］.中國醫藥導刊，2011，13（1）：59-60.

（收稿：2016-10-12修回：2016-11-20）

杭州市第一人民醫院皮膚科（杭州310000）

吳黎明，E-mail：limingwu1973@163.com