山奈酚防治2型糖尿病研究進展

吳巧敏盧 笑倪海祥

山奈酚防治2型糖尿病研究進展

吳巧敏1盧 笑2倪海祥1

2型糖尿病；并發癥；山奈酚

2型糖尿病已成為繼心血管病、腫瘤之后另一個嚴重危害我國人民健康的非傳染性疾病，因其發病機制復雜，目前仍缺乏有效的根治手段[1]。植物中萃取的小分子物質山奈酚，有著植物藥多靶點的作用特點，近年來大量體外及動物試驗證明它在對糖尿病及并發癥方面都具有良好的治療作用，本文將相關研究進展進行綜述。

1 山奈酚的來源及理化性質

山奈酚（kaempferol，KPF）又名坎二菲醇、百蕊草素Ⅲ等，屬于類黃酮化合物，主要來源于姜科植物山奈的根莖，也廣泛存在于茶葉、西蘭花、葡萄等果蔬中，是食物中含量較高的類黃酮物質，也是地骨皮、沙棘等中草藥中的重要活性成分[2]。KPF的分子式為C15H1006，其單體純品為黃色結晶狀粉末，熔點276℃～278℃，微溶于水，溶于熱乙醇、乙醚和堿[2]。作為食物中類黃酮物質的重要組成部分，KPF廣受研究者青睞，多項研究發現它具有防癌、抗癌、抗氧化、抗病毒、調節免疫等重要功效[2]。近年研究還表明它在糖尿病及并發癥的防治中有很大的應用前景。

2 山奈酚與糖尿病

胰島素抵抗和β細胞功能衰退是2型糖尿病（T2DM）標志，針對于這兩個靶點的治療，則有望預防和逆轉2型糖尿病的發生和進展。

2.1 山奈酚具有保護胰島β細胞功能的作用Alkhalidy等[3]在10月齡兩種小鼠模型的食物中添加0.05%的KPF 5個月，研究可能出現的對糖、脂代謝及胰島β細胞功能的影響以及可能的機制。在單純高脂飲食誘導老齡肥胖小鼠中，KPF能逆轉小鼠肌細胞和脂肪組織中葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）和AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）的表達受損，改善血糖和周圍組織對胰島素的敏感性；在高脂喂養聯合腹腔注射鏈脲菌素（STZ）的老齡2型糖尿病小鼠模型中，能顯著降低血糖、血脂，升高血漿胰島素水平，抑制胰島β細胞的凋亡，較對照組顯著增加胰島β細胞數量，延緩糖尿病的進展。

半胱氨酸天冬酶-3（CASPASE-3）是細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，也是CTL細胞殺傷機制的重要組成部分。Yanling Zhang等[4]研究發現，KPF能降低長期暴露于棕櫚酸的人類胰島細胞的CASPASE-3活性，通過cAMP應答元件結合蛋白（CREB）機制調節胰腺-十二指腸同源盒基因-1（PDX-1）蛋白的表達，進而抑制胰島β細胞的凋亡；同樣，在慢性高糖狀態下的人類胰島細胞的研究也取得類似的結果[5]，確定KPF能夠提高暴露于高糖或高脂環境下的胰島β細胞的生存能力。在以非肥胖性糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠為對象的活體研究中[6]，KPF能夠抑制T細胞的活性，調節失衡的免疫系統（Th1/Th2），從而對胰島β細胞起到保護作用。另外，KPF還可以調控瘦素基因缺陷的肥胖自發性2型糖尿病小鼠（db/db）鼠胰島素受體底物-1（IRS-1）、IRS-2以及下游的叉頭轉錄因子O1（FOXO1）、PDX-1等因子的表達來促進胰島β細胞的轉化和增殖，增加β細胞數量，保障胰島素的分泌[7]。

以上研究結果表明，KPF可通過多種機制抑制β細胞凋亡，促進增殖，有增加胰島β細胞數量的作用，這對進展性疾病2型糖尿病的預防和治療，都具有極大的價值。

2.2 山奈酚有改善胰島素抵抗作用2型糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病，這已成為當下業內人士對糖尿病的共識之一，炎癥因素是2型糖尿病胰島素抵抗的重要病理機制。Luo等[8]高脂飼料喂養SD鼠聯合小劑量腹腔注射STZ構建2型糖尿病動物模型，正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗這一金標準評估胰島素敏感性，免疫印跡法檢測肝組織核轉錄因子-kB（NF-kB）信號通路蛋白基因的表達。通過實驗發現KPF能抑制IRS-1和IkB激酶的磷酸化，從而降低NF-kB的表達，進一步下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥因子水平，抑制炎癥反應，減輕肝細胞的炎癥損傷，從而改善糖尿病的胰島素信號缺陷導致的胰島素抵抗。

脂肪組織不僅是一個機體能量儲存的重要場所，還是非常活躍的內分泌器官。噻唑烷二酮類藥物（TZDs）以脂肪組織為主要靶組織，通過激動過氧化物酶體增生激活受體-γ（PPAR-γ），強力誘導脂肪細胞的分化，增加周圍組織對葡萄糖的利用是這類藥改善胰島素抵抗的主要機制[9]。但TZDs的一個嚴重的副反應是脂肪生成的增加從而引起患者體質量的增加，這可能是這類藥雖然能有效控制血糖但并不能使患者的心血管風險方面得到獲益的重要原因。KPF則能有效抑制脂肪細胞生成標記物的表達，有效抑制脂肪的沉積，能在不影響脂肪生成的情況下增加3T3-L1脂肪細胞對葡萄糖的攝取，通過與TZDs不同的途徑改善胰島素敏感性，表明其有望成新一代的胰島素增敏劑[10]。

微RNAs（miRNAs，MiRs）參與真核生物基因表達的特異性調控，調節多種生物學過程，包括細胞凋亡、胰島素分泌、脂質代謝、干細胞分化、抗原呈遞等，在細胞生理及疾病發生、發展過程中發揮重要作用[11]。最近研究發現[12]，KPF下調高脂喂養大鼠的瘦素和多種影響脂肪生成的基因表達，減少體質量增加，并能增加磷酸化單磷酸腺苷激活蛋白激酶（p-AMPK）和MiR-27在肥胖小鼠的肝臟和脂肪組織中表達，改善胰島素抵抗。表明山奈酚還可通過上調MiR-27的表達使AMPK激活和增強，進而起到減少體質量增加、改善脂質代謝紊亂，改善胰島素敏感性的作用。

2.3 山奈酚有降低血糖、血脂作用糖尿病是以碳水化合物及脂肪、蛋白質代謝紊亂引起的多系統損害的慢性進行性病變。多個對以高脂飲食及STZ腹腔注射誘導的糖尿病大鼠模型研究證明，KPF可使糖尿病大鼠的血糖、甘油三酯及膽固醇濃度下降，同時伴隨丙二醛（MDA）水平的下降及超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH-Px）活性的增高，劉貴波等[13]研究發現，KPF可使高脂及藥物誘導的糖尿病大鼠血糖、胰島素抵抗指數（IRI）顯著降低，同時血漿總膽固醇、甘油三酯及尿素氮、肌酐等血脂生化指標也有顯著下降。Zang等[14]研究得出經KPF給藥可使糖尿病大鼠的體質量、脂肪組織和甘油三酯減少，同時空腹血糖、糖化血紅蛋白水平降低。

KPF除了通過改善胰島素敏感性和保護β細胞功能，增加β細胞釋放胰島素降低血糖外，還可通過多個機制來降低血糖。在骨骼肌細胞的體外實驗中[3]，KPF能增加脂肪分解，逆轉高脂肪酸誘發的葡萄糖攝取受損，促進糖原合成，并激活AMPK及GLUT-4的表達來促進肌細胞對葡萄糖的攝取和利用。KPF可促進大鼠比目魚肌細胞對葡萄糖的攝取，其作用與胰島素類似，有望成為胰島素的替代物[15]。KPF能在肝組織中增強糖酵解酶的活性，激發組織對葡萄糖的利用，從而發揮降血糖的作用[16]。Peng等[17]研究發現，極低濃度的KPF便可與α-糖苷酶的活性位點相互作用，占據糖苷酶的催化中心，抑制糖苷酶的活性。提示KPF可研發利用作糖苷酶抑制劑，以及功能食品的添加劑來治療糖尿病。

KPF處理可使正常成人骨骼肌細胞的氧耗量增加30%，其機制包括KPF可3倍上調細胞內甲狀腺激素代謝相關的酶D2的活性，激活甲狀腺激素，增加能量消耗[18]。這是一種全新的調節細胞能量平衡的機制，它通過外源性的可激活途徑，調節代謝相關重要基因的表達，激活甲狀腺激素的合成和活性，從而調節細胞的能量平衡。這為2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療提供了一個全新的思路。

3 山奈酚與糖尿病并發癥

糖尿病可通過氧化應激、炎癥反應、醛糖酶途徑等引起心、腎、腦血管等多個系統的并發癥。研究發現，KPF可通過不同途徑的干預，起到預防糖尿病并發癥的作用。作為類黃酮物質，抗氧化性能是KPF的最基本的特性。KPF具有良好的抗氧化性能，能改善糖尿病大鼠的氧化應激，降低脂質過氧化指標，因此能預防糖尿病并發癥[19]。KPF可有效抑制高糖環境下Jurkat細胞細胞膜的脂質過氧化[20]。蛋白質的非酶糖基化及糖基化終產物（AGE）是糖尿病慢性并發癥的重要發病機制。早在1999年，就有研究發現，KPF可以呈劑量依賴性地抑制人類紅細胞血紅蛋白的糖基化[21]；此后又有多個研究證明KPF也能有效減少血清蛋白的糖基化[22]。Zhang等[23]從板栗中萃取出生物活性組分KPF，發現它能抑制醛糖還原酶（AR），減少晚期糖化終產物的形成。本課題組前期實驗研究表明[24]，KPF能降低血糖，改善胰島素抵抗；降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，維持脂質平衡，同時能降低MDA、AR水平，升高SOD水平，降低IL-6、TNF-α水平。綜上，KPF可通過降低血糖、改善ISI，維持正常血脂水平，抗氧化、抗炎、降低AR途徑，從而對2型糖尿病大鼠的慢性并發癥產生保護作用。

3.1 山奈酚對糖尿病微血管病變的保護作用微血管病變是糖尿病的特異性并發癥，可累及全身各個組織器官，主要表現在視網膜、腎、神經和心肌組織，其中以糖尿病腎病和視網膜病變尤為重要。因而控制糖尿病微血管病變是糖尿病治療的關鍵。

3.1.1 山奈酚對糖尿病視網膜病變的保護作用糖尿病性視網膜病變（DR）的發生發展與多種細胞因子有關[25]，如血管內皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF－1）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、TNF等。VEGF能特異性的作用于視網膜血管內皮細胞，使內皮細胞的通透性增強，大分子物質進入細胞外基質，導致新生血管和基質細胞向內的生長，促進新生血管形成。IGF-1與其受體結合后可直接參與DR新生血管的形成，也可通過激活VEGF促進新生血管的形成，并且促進細胞的增生和分化，抑制視網膜內皮細胞的凋亡[26]。多種細胞因子通過信號轉導系統形成復雜的網絡系統，引起新生血管生成、血－視網膜屏障破壞等多種改變，最終導致DR的發生發展。劉貴波等[27]對2型糖尿病大鼠模型的研究結果顯示，山奈酚可通過上調IGF-1，下調VEGF、E-選擇素（E-sel）和基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達，重塑血管活性相關因子的動態平衡，從而抑制視網膜病理性新生血管形成，保護血-視網膜屏障，延緩DR的發生和進展。

3.1.2 山奈酚對糖尿病腎病的保護作用糖尿病腎病（DKD）是嚴重的糖尿病微血管并發癥。腎小球系膜細胞（GMCs）增殖是產生DKD的關鍵變化，高糖刺激下GMCs異常增殖，并且引起細胞外基質（ECM）如纖連蛋白（FN）、IV型膠原（Col-IV）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌增加，從而導致腎小球硬化[28]。周盈等[29]研究了KPF對高糖致GMCs增殖及細胞外基質的影響發現，KPF不同濃度條件下，均可以有效抑制高糖環境下的GMCs增殖，并改善其細胞形態，同時可抑制FN、Col-IV、MCP-1的分泌，其中100μmol/L的山奈酚劑量組對GMCs增殖的抑制作用最強。顯示KPF有延緩腎小球硬化的進展，起到治療DKD的作用。

炎癥因素、氧化應激在DKD的發生發展中起重要作用。KPF抑制炎癥反應與抗氧化作用密不可分[30]，KPF能夠抑制NF-κB信號通路相關蛋白的活化，抑制相關炎癥介質如細胞因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的釋放，進而發揮其抗炎作用[31]。Kim等[30]發現KPF能夠抑制隨年齡增加的NF-κB活性和NF-κB依賴的促炎基因的活性。該研究發現KPF能夠通過抑制隨著年齡增長激活的NADPH氧化酶的表達，從而抑制NF-κB活性，發揮調節與年齡相關的NF-κB信號級聯和促炎癥基因，起到抗氧化和抗炎作用。

3.1.3 山奈酚對糖尿病心肌病的保護作用糖尿病心肌病是一種與高血糖密切相關的特異性的心肌損害，可誘發心力衰竭、心源性休克和猝死，是影響糖尿病患者生存質量的嚴重并發癥。目前研究認為，氧化應激和炎癥反應，是糖尿病性心肌病發生和發展的重要機制[32]。KPF能有效抑制糖尿病性心肌病微血管內皮細胞AGE受體的表達，抑制由AGEs引發的心臟微血管內皮細胞中產生的氧化應激，起到保護糖尿病患者心肌細胞的作用[33]。另外，對糖尿病大鼠骨髓來源內皮祖細胞的研究發現[34]，KPF能夠改善內皮功能障礙，提高微血管管腔形成的能力，對2型糖尿病性心肌病的治療和糖尿病血管并發癥的預防有效。

3.2 山奈酚有預防糖尿病大血管病變的作用2型糖尿病人群中的動脈粥樣硬化發生率顯著升高，進展較快，動脈粥樣硬化損傷部位泡沫細胞的聚集是早期動脈粥樣硬化的標志。著名的芬蘭類黃酮攝入與慢性病風險研究中[35]，發現在每日食物中KPF攝入多的人群，腦血管病、致死性心梗發生的風險均有顯著的下降。細胞研究[36]表明，KPF可通過c-Jun氨基末端激酶（JNK）-c-Jun/活化蛋白（AP）-1信號轉導通路（c-Jun-AP-1）上調CD36表達，通過血紅素氧化酶-1（HO-1）上調膽固醇流出調節蛋白人ATP結合盒轉運體G1（ABCG1）、清道夫受體B型I（SRBI）、人ATP結合盒轉運體A1（ABCA1）表達，來抑制巨噬細胞泡沫化，從而預防動脈粥樣硬化的發生。此外對動脈粥樣硬化的家兔模型研究發現[37]，KPF可降低血脂、提高抗氧化能力，并通過抑制炎癥介質TNF-α和IL-1β的分泌和釋放，下調E-sel、黏附分子-1（ICAM-1）和血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，從而抑制炎癥細胞的黏附、遷移、聚集，阻斷炎癥反應，來抑制動脈粥樣硬化的啟動和進展。

3.3 糖尿病相關性骨病糖尿病相關骨病的重要機制之一是氧化應激直接影響了成骨細胞和破骨細胞活性，引起骨吸收和骨生成的失衡，最終導致骨質疏松和骨硬化。在體外研究中，KPF可直接抑制破骨細胞的成熟，誘導成熟破骨細胞的凋亡，有效減少骨吸收[38]；還能減少2-脫氧-D-核糖誘導的對MC3T3-E1成骨細胞株的氧化損傷，并刺激成骨細胞骨保護素的表達，發揮抗骨吸收作用[39]。這些結果顯示KPF對糖尿病相關性骨病的多個病因病機均具有作用，可作為生物抗氧化劑，促進糖尿病相關骨病的骨質恢復。

4 結語與展望

大量的體外試驗及動物實驗都已經證明，KPF對糖尿病及并發癥的多個病理機制都能產生確實有效的干預作用。但遺憾的是在以人群為對象的研究中并沒有得到相似的結論。著名的芬蘭類黃酮攝入與慢性病風險研究中[35]，在富含KPF食物攝入多的人群中，并沒有發現2型糖尿病的發生風險下降。耗時8.5年，以3萬多45歲以上無心血管疾病、糖尿病和腫瘤的健康女性為研究對象的美國婦女健康研究[40]，是一個大樣本、前瞻性、橫斷面研究，也未能如預期地證明食物中類黃酮攝入量高的女性發生2型糖尿病的風險下降。專家分析認為這一結果同食物中KPF含量雖然高，但生物利用度差有很大關系。利用不同的制備方法提高KPF的生物利用度，發揮它的抗糖尿病效果，將是一項極具前景，也極具挑戰性的工作。

總體說來，KPF防治糖尿病及并發癥的機制研究尚處于起步階段，局限于細胞試驗及動物實驗，缺少大量的全方位的綜合研究，也缺乏定量指標和標準化的評價體系。相信通過運用現代科技對KPF不斷的積極深入研究，定將為糖尿病的防治開辟一條新的途徑。

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（收稿：2016-06-05修回：2016-10-20）

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（No.2016KYB214）

1浙江省中醫院內分泌科（杭州310006）；2浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州310053）

吳巧敏，Tel：13819191025；E-mail：katewu2003@126.com