發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

肖伏龍 張俊 韓芳

發(fā)作性睡病研究進(jìn)展

肖伏龍 張俊 韓芳

下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及其與發(fā)作性睡病之間的關(guān)系是睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究進(jìn)展之一。Hcrt/Orexin是睡眠?覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)的主要促醒物質(zhì)。相關(guān)研究成果業(yè)已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，其中腦脊液Hcrt/Orexin測(cè)定已作為發(fā)作性睡病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”和分型依據(jù)。發(fā)作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的遺傳免疫學(xué)機(jī)制研究也獲得突破性進(jìn)展。針對(duì)Hcrt/Orexin受體的藥物也成為睡眠障礙藥物治療的新靶點(diǎn)。

發(fā)作性睡??； 綜述

既往20年間，睡眠研究領(lǐng)域的最大進(jìn)展是探究下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統(tǒng)與發(fā)作性睡病發(fā)病之間的關(guān)系，明確Hcrt/Orexin作為主要促醒物質(zhì)在睡眠?覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)和覺(jué)醒維持中的重要作用［1?2］。相關(guān)研究成果業(yè)已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，腦脊液Hcrt/Orexin測(cè)定作為常規(guī)檢查方法，成為發(fā)作性睡病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”和分型依據(jù)；Hcrt/Orexin受體阻斷劑成為治療失眠的新型藥物。更重要的是，發(fā)作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的遺傳免疫學(xué)機(jī)制研究取得突破性進(jìn)展［3］，為探索新的治療方法和探討其他具有免疫性腦病的機(jī)制提供借鑒。

我國(guó)發(fā)作性睡病研究的歷史近 20 年［4?6］，搭載國(guó)際發(fā)作性睡病研究的快車(chē)道，針對(duì)我國(guó)患者發(fā)病早的特點(diǎn)，形成獨(dú)特的研究特色，建立臨床、電生理學(xué)、生物化學(xué)和基因檢測(cè)的診斷體系，但限于條件，藥物研發(fā)和引進(jìn)方面尚待提高。

一、發(fā)作性睡病的遺傳免疫學(xué)機(jī)制

發(fā)作性睡病的病因目前尚不明確，考慮是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果。動(dòng)物發(fā)作性睡病的發(fā)病與下丘腦Hcrt/Orexin及其受體基因突變有關(guān)［1，3］；人類(lèi)發(fā)作性睡病的發(fā)病是由于免疫損傷致下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡、激素分泌減少，導(dǎo)致腦脊液 Hcrt/Orexin 水平顯著降低或缺失［3，7］。關(guān)于下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的機(jī)制，近年研究顯示，病毒特別是甲型H1N1流感病毒感染介導(dǎo)的免疫損傷可能是其主要機(jī)制之一［3］。

首先，目前發(fā)現(xiàn)的發(fā)作性睡病相關(guān)基因均與免疫損傷有關(guān)。發(fā)作性睡病與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）具有高度相關(guān)性，HLA DQB1*0602（HLA DQw6亞型）在各種族發(fā)作性睡病患者中均呈現(xiàn)較高的陽(yáng)性率，達(dá)88%～100%，其中，我國(guó)典型發(fā)作性睡病患者HLA DQB1*0602陽(yáng)性率高達(dá)95%，遠(yuǎn)高于正常人群的23%［8］，提示由主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ型（MHCⅡ）DQA1?DQB1異二聚體介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞抗原遞呈參與1型發(fā)作性睡病的核心發(fā)病機(jī)制［9］。其他參與發(fā)作性睡病發(fā)病的編碼MHCⅡ蛋白的HLA基因有HLA DQB1*0301、HLA DPB1*0501、HLA DPB1*0401、HLA DPB1*0402。此外，參與自然殺傷T細(xì)胞（NKT）或CD8+T細(xì)胞抗原遞呈的MHCⅠ蛋白亦參與發(fā)作性睡病的發(fā)病，編碼這些蛋白的基因主要包括 HLA A*1101、HLA B*3501、HLA B*5101、HLA C*0401［9］。發(fā)作性睡病的非HLA易感基因包括P2RY11、ZNF365、IL10RB?IFNAR1和T細(xì)胞受體（TCR）。值得注意的是，我國(guó)發(fā)作性睡病與TCRA和TCRB基因有關(guān)，提示T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答參與發(fā)作性睡病的發(fā)?。?0］。

其次，發(fā)作性睡病的發(fā)病具有季節(jié)性，以4-7月為發(fā)病高峰、12-1月為發(fā)病低谷，符合病毒感染誘發(fā)免疫性腦病的規(guī)律［11］。2009年，甲型H1N1流感暴發(fā)后，歐洲國(guó)家發(fā)作性睡病發(fā)病率增加，與應(yīng)用甲型H1N1流感病毒疫苗Pandemrix有關(guān)［12］。我國(guó)2009-2010年甲型H1N1流感暴發(fā)期間，發(fā)作性睡病發(fā)病率也明顯增加［11］；流感暴發(fā)期過(guò)后，發(fā)作性睡病發(fā)病率降至基線(xiàn)水平，而疫苗使用率僅6%，提示此期間發(fā)作性睡病的發(fā)病與甲型H1N1流感病毒相關(guān)［11，13］。盡管甲型H1N1流感病毒或其疫苗相關(guān)發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)與其他睡病無(wú)明顯差異，但甲型H1N1流感流行期間，僅攜帶HLA DQB1*0602雜合子即可發(fā)生發(fā)作性睡病，而未感染甲型H1N1流感病毒的發(fā)作性睡病患者多為HLA DQB1*0602純合子，且遺傳相關(guān)性隨時(shí)間和環(huán)境因素而改變［10］。晚近研究顯示，甲型H1N1流感病毒感染可以導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)作性睡?。?4］，證實(shí)甲型H1N1流感病毒本身可能包含誘發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，疫苗致病性與其中的流感病毒抗原有關(guān)，可能的致病機(jī)制為甲型H1N1流感病毒H抗原與下丘腦Hcrt/Orexin受體存在交叉抗原，從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)［15］。

由此可見(jiàn)，甲型H1N1流感病毒經(jīng)HLA DQB1*0602遞呈到T淋巴細(xì)胞表面，通過(guò)激活T淋巴細(xì)胞受體的免疫機(jī)制損傷下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元是發(fā)作性睡病的重要發(fā)病機(jī)制，然而，周?chē)庖叻磻?yīng)如何突破血?腦屏障而特異性攻擊下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元尚待進(jìn)一步研究。

二、發(fā)作性睡病的診斷

2014年，美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（AASM）發(fā)布的睡眠障礙國(guó)際分類(lèi)第3版（ICSD?3）［16］將發(fā)作性睡病分為1型和2型發(fā)作性睡病，即伴（1型發(fā)作性睡?。┖筒话椋?型發(fā)作性睡?。┫虑鹉XHcrt/Orexin水平降低。其中，1型發(fā)作性睡病的診斷須同時(shí)滿(mǎn)足下述2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）每天均出現(xiàn)難以抑制的嗜睡，持續(xù)≥3個(gè)月。（2）具備以下2種條件中1種：①猝倒發(fā)作和多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（MSLT）平均睡眠潛伏期（SL）≤8分鐘，出現(xiàn)2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠（SOREMP）；睡眠起始15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的快速眼動(dòng)睡眠期（REM）可以替代MSLT試驗(yàn)中的一次睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠。②放射免疫法（RIA）測(cè)定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的正常對(duì)照者平均值的1/3。對(duì)于無(wú)猝倒發(fā)作的患者，如果同時(shí)滿(mǎn)足上述（1）和（2）中的②標(biāo)準(zhǔn)，亦診斷為1型發(fā)作性睡病。2型發(fā)作性睡病的診斷須同時(shí)滿(mǎn)足下述5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）每天均出現(xiàn)難以抑制的嗜睡，持續(xù)≥3個(gè)月。（2）MSLT試驗(yàn)平均睡眠潛伏期≤8分鐘，出現(xiàn)2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠；睡眠起始15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的快速眼動(dòng)睡眠期可以替代MSLT試驗(yàn)中的1次睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠。（3）無(wú)猝倒發(fā)作。（4）未測(cè)定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1，或測(cè)定的腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平 ＞ 110 pg/ml，或超過(guò)以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的正常對(duì)照者平均值的1/3。（5）嗜睡和（或）MSLT試驗(yàn)結(jié)果不能以其他原因更好地解釋?zhuān)缢卟蛔?、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、睡眠時(shí)相延遲、應(yīng)用藥物或毒品。一旦腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/mL或低于正常對(duì)照者平均值的1/3，2型發(fā)作性睡病的診斷即更改為1型發(fā)作性睡病。值得注意的是，發(fā)作性睡病可以繼發(fā)于其他疾病，故應(yīng)考慮病因診斷，引起發(fā)作性睡病的病因多見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如自身免疫性腦炎、下丘腦腫瘤、缺血性或出血性卒中、顱腦創(chuàng)傷（TBI）等。

發(fā)作性睡病的明確診斷還應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和客觀(guān)量表評(píng)價(jià)，主要包括日間MSLT試驗(yàn)、夜間多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)、血清人類(lèi)白細(xì)胞抗原分型和腦脊液Hcrt/Orexin測(cè)定［17］。MSLT試驗(yàn)是評(píng)價(jià)白天過(guò)度嗜睡（EDS）的客觀(guān)方法，發(fā)作性睡病患者M(jìn)SLT試驗(yàn)平均睡眠潛伏期縮短，可見(jiàn)2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠，其診斷靈敏度和特異度均約70%，常于前夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)后進(jìn)行，目的是確保進(jìn)行MSLT試驗(yàn)前有充足的睡眠。此外，約有50%的發(fā)作性睡病患者多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示夜間睡眠15分鐘內(nèi)出現(xiàn)睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)睡眠，診斷特異度達(dá)99%［18］。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)還有助于發(fā)現(xiàn)共病的其他睡眠障礙或進(jìn)行鑒別診斷。進(jìn)行MSLT試驗(yàn)前至少佩戴1周體動(dòng)記錄儀（actigraphy）并記錄睡眠日志，有助于確定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他晝夜節(jié)律紊亂，從而更好地判讀MSLT試驗(yàn)結(jié)果。

HLA DQB1*0602基因呈陽(yáng)性支持發(fā)作性睡病，但是由于特異性不高，已不再作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于正常對(duì)照者平均值的1/3可以作為發(fā)作性睡病的明確診斷和分型依據(jù)。我國(guó)發(fā)作性睡病患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1的診斷界值基本一致［19］，對(duì)伴猝倒的典型發(fā)作性睡病的診斷靈敏度和特異度均達(dá)95%以上，而僅25%不伴猝倒的患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml，對(duì)經(jīng)濟(jì)條件不允許、幼兒等不能配合檢查、應(yīng)用抗精神病藥且試驗(yàn)前難以停藥、部分診斷困難患者有重要價(jià)值。近年研究顯示，同時(shí)伴猝倒和HLA DQB1*0602基因陽(yáng)性的典型發(fā)作性睡病患者中99%可能存在腦脊液Hcrt/Orexin缺乏，無(wú)需腰椎穿刺等創(chuàng)傷性手段獲取腦脊液即可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)并分型，進(jìn)而統(tǒng)一疾病表型［17，20］。

三、發(fā)作性睡病的治療

發(fā)作性睡病的治療目標(biāo)是改善癥狀，目前尚無(wú)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的藥物問(wèn)世［21］，而靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）等免疫抑制治療基本無(wú)效。由于下丘腦分泌的Hcrt/Orexin難以透過(guò)血?腦屏障，只有經(jīng)腦室內(nèi)注射或經(jīng)鼻吸入才能發(fā)揮療效，但后者持續(xù)時(shí)間較短，難以在臨床推廣應(yīng)用。

1.針對(duì)白天過(guò)度嗜睡的藥物 主要是神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，包括傳統(tǒng)的中樞興奮藥如鹽酸哌甲酯、安非他命，新型中樞興奮藥如莫達(dá)非尼、γ?羥丁酸鈉，此外，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來(lái)吉蘭對(duì)白天過(guò)度嗜睡和猝倒也有效［22?23］。傳統(tǒng)的中樞興奮藥起效迅速，但不良反應(yīng)明顯；新型中樞興奮藥安全性良好，無(wú)成癮性，且極少出現(xiàn)不良反應(yīng)。臨床首選的一線(xiàn)藥物為莫達(dá)非尼、γ?羥丁酸鈉；對(duì)于耐藥或無(wú)效者，可選擇鹽酸哌甲酯、司來(lái)吉蘭；極少數(shù)藥物治療無(wú)效者，可選擇安非他命。目前尚未見(jiàn)推薦上述藥物聯(lián)合應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。組胺H3受體阻斷劑對(duì)嗜睡的改善效果良好。

2.針對(duì)猝倒發(fā)作的藥物 上述藥物中γ?羥丁酸鈉、司來(lái)吉蘭同時(shí)具有抗猝倒作用［22?23］。此外，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普羅替林也是常用的抗猝倒藥且對(duì)睡眠癱瘓和睡眠幻覺(jué)有效。低于抗抑郁劑量即可發(fā)揮療效，但不良反應(yīng)較多。新型選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）如氟西汀、帕羅西汀以及5?羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）如文拉法辛對(duì)猝倒發(fā)作也有效，抗猝倒劑量高于抗抑郁劑量，不良反應(yīng)較少，但療效弱于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。

3.兒童及圍產(chǎn)期治療 兒童首選非藥物治療，如認(rèn)知行為療法（CBT）；對(duì)于猝倒嚴(yán)重的患兒，應(yīng)首選γ?羥丁酸鈉。妊娠期和哺乳期女性患者不建議上述藥物治療。

綜上所述，遺傳免疫學(xué)參與發(fā)作性睡病的核心發(fā)病機(jī)制，腦脊液Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡是其主要病理生理學(xué)特點(diǎn)，針對(duì)Hcrt/Orexin受體的治療是未來(lái)睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要研究方向之一。

［1］Liblau RS,Vassalli A,Seifinejad A,Tafti M.Hypocretin(Orexin)biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy.Lancet Neurol,2015,14:318?328.

［2］Xu X,Wu HJ,Zhuang JH,Zhao ZX.Circadian characteristics of spontaneous physical activity and body temperature in narcoleptic patients.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2016,16:435?441［.徐興,吳惠涓,莊建華,趙忠新.發(fā)作性睡病患者自發(fā)性體動(dòng)及體溫晝夜特征分析.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16:435?441.］

［3］Singh AK,Mahlios J,Mignot E.Genetic association,seasonal infections and autoimmune basis of narcolepsy.J Autoimmun,2013,43:26?31.

［4］Han F.Narcolepsy in China:when the east meets the west.

［5］Sleep Med,2014,15:605?606.Han F,Chen E,Wei H,Dong X,He Q,Ding D,Strohl KP.

［6］Childhood narcolepsy in North China.Sleep,2001,24:321?324.Han F,Lin L,Li J,Aran A,Dong SX,An P,Zhao L,Li M,Li QY,Yan H,Wang JS,Gao HY,Li M,Gao ZC,Strohl KP,Mignot E.Presentations of primary hypersomnia in Chinese

［7］children.Sleep,2011,34:627?632.Wu HJ,Yang T,Zhu Y,Yang Y,Zhao ZX.Research progress of immunologic mechanism of narcolepsy.Zhongguo Xian DaiShen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:377?382［.吳惠涓,楊濤,朱嫣,楊洋,趙忠新.發(fā)作性睡病免疫學(xué)機(jī)制.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:377?382.］

［8］Han F,Lin L,Li J,Dong SX,An P,Zhao L,Liu NY,Li QY,Yan H,Gao ZC,Faraco J,Strohl KP,Liu X,Miyadera H,Mignot E.HLA?DQ association and allele competition in Chinese narcolepsy.Tissue Antigens,2012,80:328?335.

［9］Ollila HM,Ravel JM,Han F,Faraco J,Lin L,Zheng X,Plazzi G,Dauvilliers Y,Pizza F,Hong SC,Jennum P,Knudsen S,Kornum BR,Dong XS,Yan H,Hong H,Coquillard C,Mahlios J,Jolanki O,Einen M,Arnulf I,H?gl B,Frauscher B,Crowe C,Partinen M,Huang YS,Bourgin P,Vaarala O,Désautels A,Montplaisir J,Mack SJ,Mindrinos M,Fernandez?Vina M,Mignot E.HLA?DPB1 and HLA classⅠconfer risk of and protection from narcolepsy.Am J Hum Genet,2015,96:136?146.

［10］Han F,Faraco J,Dong XS,Ollila HM,Lin L,Li J,An P,Wang S,Jiang KW,Gao ZC,Zhao L,Yan H,Liu YN,Li QH,Zhang XZ,Hu Y,Wang JY,Lu YH,Lu CJ,Zhou W,Hallmayer J,Huang YS,Strohl KP,Pollm?cher T,Mignot E.Genome wide analysis of narcolepsy in China implicates novel immune loci and reveals changes in association prior to versus after the 2009 H1N1 influenza pandemic.PLoS Genet,2013,9:E1003880.

［11］Han F,Lin L,Warby SC,Faraco J,Li J,Dong SX,An P,Zhao L,Wang LH,Li QY,Yan H,Gao ZC,Yuan Y,Strohl KP,Mignot E.Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China.Ann Neurol,2011,70:410?417.

［12］Partinen M,Saarenp???Heikkil?O,Ilveskoski I,Hublin C,Linna M,Olsén P,Nokelainen P,Alén R,Wallden T,Espo M,Rusanen H,Olme J,S?til?H,Arikka H,Kaipainen P,Julkunen I,Kirjavainen T.Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland.PLoSOne,2012,7:E33723.

［13］Han F,Lin L,Li J,Dong XS,Mignot E.Decreased incidence of childhood narcolepsy 2 years after the 2009 H1N1 winter flu pandemic.Ann Neurol,2013,73:560.

［14］Tesoriero C,Codita A,Zhang MD,Cherninsky A,Karlsson H,Grassi?Zucconi G,Bertini G,Harkany T,Ljungberg K,Liljestr?m P,H?kfelt TG,Bentivoglio M,Kristensson K.H1N1 influenza virus induces narcolepsy?like sleep disruption and targets sleep?wake regulatory neurons in mice.Proc Natl Acad Sci USA,2016,113:E368?377.Ahmed SS,Volkmuth W,Duca J,Corti L,Pallaoro M,Pezzicoli

［15］A,Karle A,Rigat F,Rappuoli R,Narasimhan V,Julkunen I,Vuorela A,Vaarala O,Nohynek H,Pasini FL,Montomoli E,Trombetta C,Adams CM,Rothbard J,Steinman L.Antibodies to influenza nucleoprotein cross?react with human hypocretin receptor 2.Sci Transl Med,2015,7:294ra105.American Academy of Sleep Medicine. International

［16］classification of sleep disorders,3rd ed.Darien:American Academy of Sleep Medicine,2014:1?53.Han F.Sleepiness that cannot be overcome:narcolepsy and

［17］cataplexy.Respirology,2012,17:1157?1165.Andlauer O,Moore H,Jouhier L,Drake C,Peppard PE,Han F,

［18］Hong SC,Poli F,Plazzi G,O'Hara R,Haffen E,Roth T,Young T,Mignot E.Nocturnal rapid eye movement sleep latency for identifying patients with narcolepsy/hypocretin deficiency.JAMA Neurol,2013,70:891?902.Dong XS,Li YQ,Li J,An HY,Liu YN,Zhang XZ,An P,Yan

［19］H,Zhao L,Li QH,Yang BX,Gao ZC,Han F.Value of cerebral spinal fluid measurement of hypocretin?1 in the diagnosis of Chinese patients with narcolepsy.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2013,93:2038?2042［.董霄松,李玉茜,李靜,安海燕,劉亞男,張曉喆,安培,閆涵,趙龍,李清華,楊拔賢,高占成,韓芳.腦脊液下丘腦分泌素水平測(cè)定對(duì)中國(guó)發(fā)作性睡病患者的診斷價(jià)值.中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93:2038?2042.］Han F,Lin L,Schormair B,Pizza F,Plazzi G,Ollila HM,

［20］Nevsimalova S,Jennum P,Knudsen S,Winkelmann J,Coquillard C,Babrzadeh F,Strom TM,Wang C,Mindrinos M,Fernandez Vina M,Mignot E.HLA DQB1*06:02 negative narcolepsy with Hypocretin/Orexin deficiency.Sleep,2014,37:1601?1608.Scammell TE.Narcolepsy.N Engl JMed,2015,373:2654?2662.

［21］Li J,Liu L,Li MQ,Zhang WW,Si Y.Evidence?based

［22］evaluation of therapeutic measures for sleep disorders.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:398?404.［李娟,劉凌,李夢(mèng)秋,張文武,司洋.睡眠障礙的循證治療.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:398?404.］Yan B,Guo JT,Li LP.Clinical effect of venlafaxine combined

［23］with methylphenidate hydrochloride on narcolepsy.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2013,13:961?963［.閆斌,郭金濤,李莉萍.文拉法辛聯(lián)合鹽酸哌甲酯對(duì)發(fā)作性睡病的初步療效觀(guān)察.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:961?963.］

Research progress of narcolepsy

XIAO Fu?long1,ZHANG Jun2,HAN Fang11Sleep Medicine Center,Department of Respiratory Medicine,2Department of Neurology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China
Corresponding author:HAN Fang(Email:hanfang1@hotmail.com)

The discovery of hypothalamus Hypocretin(Hcrt)/Orexin system and its relationship with narcolepsy is one of the major advances in sleep medicine.Hcrt/Orexin is a significant neurotransmitter in the circadian cycle of arousal.Basic research about Hcrt/Orexin system has been applied in clinical practice and the measurement of Hcrt/Orexin in the cerebrospinal fluid(CSF)is the golden criteria and classification basis for diagnosis of narcolepsy. Breakthrough advance has been made in genetic immunology of hypothalamus Hcrt/Orexin neuronal apoptosis of narcolepsy patients.Medications aimed at Hcrt/Orexin receptors are considered to be a novel target in the treatment of sleep disorders.

Narcolepsy;Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.004

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2015CB856405）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國(guó)際（地區(qū)）合作研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81420108002）

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠中心（肖伏龍、韓芳），神經(jīng)內(nèi)科（張?。?/p>

韓芳（Emial：hanfang1@hotmail.com）

This study was supported by the National Basic Research Development Program of China(973 Program,No.2015CB856405)and Key International(Regional)Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China(No.81420108002).

2017?08?07）