應用創新方法管理肺結核患者治療 提高服藥依從性

姜世聞

?

·主編寄語·

應用創新方法管理肺結核患者治療 提高服藥依從性

姜世聞

自從有效抗結核病藥物問世后，結核病的治療進入了化療時代，實施有效的治療管理是治療成敗的關鍵。結核病患者的治療管理是消除結核病控制策略中一項非常重要的內容，可改善患者治療的依從性[1]。

一、結核病患者治療管理的歷史沿革

結核病在不同時期由于技術發展水平的不同，其控制策略和手段不同，對患者的管理方式也隨之有異。20世紀40年代以前，肺結核的治療以休息加營養為主；自進入化療時代[2]，早期的化療療程多為12～18個月，患者居家服藥，治療依從性較差，治愈率低，治療效果很不滿意[3]。從1979年起，北京市推行全程監督下不住院化療[又稱直接面視下的治療(DOT)][4]，至1992年覆蓋率達到98%，肺結核患者堅持規律用藥率由原來的40%提高到95%以上[5]。上海也在不斷完善另一種結核病患者的治療管理模式——全程管理化療[6]，其實施規程是：化療前患者要接受門診醫生結核病防治相關知識的宣傳教育，并定期到門診復診；結核病防治機構(簡稱“結防機構”)的醫生定期家庭訪視，以保證患者規律用藥。1992年，中國政府首次利用世界銀行貸款在包括河北省在內的13個省、市、自治區實施了世界銀行貸款中國結核病控制項目(簡稱“衛Ⅴ項目”)；1993年，我國自籌資金在包括河南省在內的15個省、市、自治區實施了衛生部加強與促進結核病控制項目。這兩個項目地區均全面推行和應用醫務人員直接面視下的短程化療(DOTS)[7]，取得了舉世矚目的成效，被有關國際組織充分肯定，并在發展中國家推廣應用[8]。為此， DOT開始逐漸被納入全國結核病防治規劃的主要措施中。中華人民共和國衛生部疾病控制司制定的《中國結核病防治規劃實施工作指南(2002年版)》[9]，中華人民共和國衛生部疾病預防控制局、醫政司、中國疾病預防控制中心制定的《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》對肺結核患者的管理，尤其是對DOT的實施和管理作了更為詳細的規定和要求[10]。

二、DOT在實施中存在的問題

盡管已經將DOT納入國家規劃的患者治療管理策略，但通過現場考察、督導及國內研究發現實施DOT的比例還較低[11-12]。2000年9月由世界衛生組織和中國防癆協會聯合開展的現場評估中，調查的641例涂陽肺結核患者中有415例(64.7%)采用DOT。2004年世界銀行貸款-英國贈款中國結核病控制項目在遼寧、福建、河南、新疆4個省、自治區開展的社會評價報告顯示，實際上在治療過程中只有57.2%的患者在村醫或家庭成員的督導下服藥[13]。2004年重慶市對401例涂陽肺結核患者DOT的實施現狀進行調查，結果僅有64例(16.0%)執行了DOT[11]。

近些年在中國的結核病防治工作中，DOT在實施過程中出現的這些問題，表明DOT在中國難以全面推廣。DOT并不適合于每個地區或每例結核病患者，結核病患者對DOT持有不同的態度。有研究顯示，大部分患者表示沒有必要在醫務人員的直接面視下服藥[11,13]，原因在于其中一些患者認為吃藥是自己的事，能夠自覺地堅持服藥；有的患者則表示醫生的家訪，可能會導致自己的隱私泄露，會受到歧視；還有一些患者認為督導服藥很麻煩，會影響自己和醫生的工作，因而不愿意接受醫生監督。另外，對所有的結核病患者全部實行DOT將增加衛生系統和患者的負擔。2015年中國結核病患者發病數為91.8萬例，僅次于印度和馬來西亞，居世界第3 位[14]，這就決定了我們對督導員的大量需求。由于中國衛生資源有限，對所有的肺結核患者每天一次的DOT管理是不堪重負的。尤其是對那些居住遙遠或是工作時間與醫務人員工作時間相沖突的患者實行DOT通常情況下是不可能的。Lienhardt和Ogden[15]提出：患者對疾病所持的不同態度、過激的患者關懷變化、患者治療費用的負擔、社會歧視的惡化、DOTS策略的難以落實，以及更多干預措施的使用等，這些對于結核病防治都是不可持續的，因為這需要外部大量資金的支持。

因此，對肺結核患者實施單一的DOT治療管理不僅要考慮到不同地區經濟、地理和交通等因素的影響，還應結合患者的治療意愿和醫療衛生服務費用等，這顯然難以推行下去。雖然DOT已經成為目前世界衛生組織廣泛推薦的一項最好的患者管理方式[16]，但在關于DOT的有效性方面仍有爭議。有研究數據指出，在已經進行的10個試驗中，DOT并不比患者自我治療管理更有效[17]。也有研究提出，要達到WHO提出的85%的治療完成率，仍然離不開其他干預措施的支持[18-19]。另外，不是所有的患者都有必要實行DOT。來自美國的一項對122例自我治療管理的肺結核患者的服藥研究顯示，患者從非電子監測藥盒中取異煙肼和對氨基水楊酸進行服藥治療18～24個月后，有82.3%的患者服藥量達到了全療程規定用藥的70%，有60.7%的患者服藥量超過了全療程規定用藥的90%[20]。這表明治療依從性好的患者能夠讓其采取自我治療管理的方式，治療依從性較差的患者需要輔以相關措施來確保其提高治療依從性。中國每年發現并治療的活動性肺結核患者約180萬例，分布在全國各地，更需要針對不同的地區、不同的患者開展有針對性的治療管理，而不必統一使用DOT。

三、應用創新方法對肺結核患者進行治療管理

(一)目前國際上的新理念

世界衛生組織極力推薦社區參與結核病防治，并為患者提供監測下的自我治療管理的方式，社區工作者可通過監測記錄了解患者的治療依從性情況，集中精力關注那些依從性相對較差的患者，這樣就不需要很多的督導人員，可減少人力的浪費。因此，我們需要探索一種新的結核病患者管理方法，以彌補DOT存在的不足；既能保證患者的依從性，又能使有限的衛生資源發揮更大的作用。為有效解決眾多醫療衛生系統在為結核病患者提供DOT過程中所面臨的問題，新的國際關懷標準已不再堅持為所有患者提供DOT；但是明確規定醫務人員不僅要制定正確的治療方案，而且要能夠評估患者對治療管理的依從性，有針對性地在患者發生不規律服藥的情況下及時進行干預[21]。目前，全球推廣的“消除結核病策略”[1]已明確指出：“應當根據患者的意愿，對治療過程進行管理，可以采用先進的技術和手段進行管理”。世界衛生組織[22]在關于抗結核藥物敏感肺結核患者治療與關懷指南中已經指出，電子藥盒和手機短信提警有助于提高患者治療的依從性。

(二)探討新的患者管理模式

為探索肺結核患者治療管理的新手段，在“中國衛生部-蓋茨基金會結核病防治合作項目”的支持下，中國于2010年開始研究利用新方法進行肺結核患者治療管理的可行性和可操作性，以找出對不同患者進行治療管理的適宜手段。此次研究是在重慶、江蘇、黑龍江和湖南4個省的36個縣(區)開展的，通過采用電子藥盒和手機技術，在不同地理條件、經濟狀況下對肺結核患者進行治療管理。這種模式與DOT相比，不僅患者和醫務人員能夠接受，而且易于操作，降低了人力和物力的成本，提高了患者的治療依從性，最大可能確保患者完成規定療程。目前，此項研究已經完成了試點工作，初步結果顯示：電子藥盒和手機短信在技術上的應用已成熟，醫務人員和患者均能接受，大部分患者能按時服藥，有較好的依從性[23]。為此，《“十三五”全國結核病防治規劃》提出：充分利用創新方法和手段，包括移動互聯網等新技術為患者開展隨訪服務，提高患者治療依從性[24]。

1.電子藥盒技術：我們自行設計的電子藥盒是具有容納藥物和監測取藥記錄的電子產品，可以定時提醒患者服藥，同時提示患者按時到結防機構隨訪取藥。對于自愿參與研究的肺結核患者，我們為其提供電子藥盒，裝上1個月藥量的抗結核藥品，并根據患者的要求設定藥盒提醒服藥時間。由電子藥盒輔助患者進行自我治療管理，患者每次打開藥盒服藥的情況都會自動記錄。每月患者要攜帶藥盒到結防機構隨訪取藥，由結防機構收集電子藥盒中的服藥記錄并評估患者的依從性。盡管電子藥盒的服藥記錄無法證明患者每次取出的藥物被服用，但與別的方法相比，其能夠較準確地評估患者的治療依從性。如果服藥記錄顯示患者有漏服藥現象，則根據漏服次數，由鄉、村醫生采用不同的激勵措施對患者進行治療管理。具體做法為：對每月漏服藥3～6次的患者采用加強訪視的管理措施，村醫每周訪視患者1次；對每月漏服藥7次及以上者或在加強訪視管理下又出現每月漏服藥3～6次的患者，改為嚴格的醫務人員面視下督導服藥，即實施DOT。

許多研究也表明，應用電子藥盒能夠記錄日常服藥劑量和時間，但患者的服藥依從性隨著藥物劑量的上升而下降[25]。加拿大研究人員用電子藥盒對104例潛伏性結核感染(LTBI)的患者治療依從性進行了研究，發現LTBI患者的治療完成率與第1個月的取藥率密切相關；另外，每天在相同時間取藥的患者更可能完成治療[26]。然而，在海地進行的對活動性結核病患者的監測研究顯示：“在前11周內治療依從性≥90%的患者”在1年內顯示出較好依從性的概率是“在前11周內治療依從性<90%的患者”的3倍，并且“在前11周內治療依從性<90%的患者”治療失敗的概率是“在前11周內治療依從性≥90%的患者”的6倍。這些研究顯示，早期進行藥物服用監測記錄能夠幫助預測患者的依從性及治療失敗情況[27]。

2.手機短信技術：隨著中國移動信息產業的迅速發展，手機的普及和使用已相當廣泛。中國城鄉的手機用戶數目龐大，即使在偏遠的農村地區，手機信號也能夠覆蓋。這種發達的手機通訊技術為治療和管理結核病患者提供了契機。在此次研究中，我們可以通過手機短信系統，按照患者的意愿定期向其發送提醒服藥的短信。患者接到服藥提醒短信后，開始服藥并向系統回復短信，表示已服藥。在患者服藥期間，短信系統會不定期向患者發送有關健康教育的信息，同時按時提醒患者到結防機構進行隨訪取藥。患者每月服藥后，要到結防機構進行取藥；同時結防人員根據患者當月的短信回復記錄，作為患者的服藥記錄來判斷患者的漏服藥情況(即依從性)。如果服藥記錄顯示患者有漏服藥現象，則根據漏服次數，由鄉、村醫生對患者采用不同的激勵措施進行治療管理。具體做法為：對每月漏服藥3～6次的患者采用加強訪視的管理措施，村醫每周訪視患者1次；對每月漏服藥7次及以上者或在加強訪視管理下又出現每月漏服藥3～6次的患者，改為嚴格的醫務人員面視下督導服藥，即實施DOT。

既往文獻表明：為肺結核患者設置提醒物(如卡片)，提供服藥劑量、方法和時間的說明，并將提醒物放在患者能經常看到的地方(如床頭、飯桌、刷牙杯旁等)，是提高依從性的良好措施之一。Sonnenberg等[28]研究表明，為患者提供關于藥物服用說明的卡片后，結核病患者服藥的依從性從62.0%提高到88.0%～93.0%。也有研究報道，在發現患者沒有按時去醫院取藥時就給予其2次寫信提醒的干預，如此對于提高患者服藥依從性有很好的效果[29]。另一篇相關研究中提到，對試驗組中29例中斷治療者采取寫信提醒的干預，其中有17例(58.16%)能夠回醫院繼續接受治療，而對照組中31例中斷治療者中僅有4例(12.19%) 在沒有采取任何措施的前提下能夠回醫院接受治療[30]。國內研究人員使用手機短信督導患者服藥，在提高患者的依從性方面也起到了積極的作用[31-32]。

綜上所述，世界衛生組織和我國“十三五”結核病防治規劃都推薦使用新的方法進行肺結核患者督導服藥管理。根據目前的研究進展和我國的實踐經驗，電子藥盒和手機短信提醒患者服藥和隨訪管理是優先推薦的方法，以提高患者服藥的依從性。

[1] World Health Organization. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] 《中國結核病學科發展史》編委會. 中國結核病學科發展史. 北京: 當代中國出版社, 1997.

[3] 宋文虎, 肖成志, 宋禮章. 結核病學進展(第二輯). 北京：北京科學技術出版社, 1996.

[4] 張立興, 吳基成, 呂淑美, 等. 農村不住院肺結核病人全面監督化學療法研究的初步結果． 中國防癆通訊, 1980, 2(1): 13．

[5] 王隴德, 劉劍君, 姜世聞. 結核病防治. 北京：中國協和醫科大學出版社, 2004.

[6] 嚴碧涯, 端木宏謹. 結核病學. 北京：北京出版社, 2003:1420-1429.

[7] 趙豐曾. 結核病人的治療與管理——DOTS策略. 中國預防醫學雜志, 2001, 2(2): 86-89.

[8] 蔡紀明, 陳賢義. 中國結核病控制工作典范. 北京：人民衛生出版社, 2003.

[9] 中華人民共和國衛生部疾病控制司. 中國結核病防治規劃實施工作指南. 北京：中華人民共和國衛生部, 2002.

[10] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局, 中華人民共和國衛生部醫政司, 中國疾病預防控制中心. 中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版). 北京：中國協和醫科大學出版社, 2009.

[11] 胡代玉, 汪濤, 劉曉云, 等. 重慶市涂陽肺結核病人直接面視下服藥的實施現狀與影響因素分析. 中國衛生資源, 2006, 9(5): 219-221.

[12] 陳靜, 胡代玉, 汪洋, 等. 對涂陽肺結核病人實施直接面視下服藥影響因素定性研究. 現代預防醫學, 2006, 33(11): 2024-2026.

[13] 中華人民共和國衛生部疾病控制司, 中華人民共和國衛生部國外貸款辦公室, 中國疾病預防控制中心, 等. 中國結核病控制項目社會評價研究報告. 北京：中國協和醫科大學出版社, 2005.

[14] World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. Geneva: World Health Organization, 2016.

[15] Lienhardt C, Ogden JA. Tuberculosis control in resource-poor countries: have we reached the limits of the universal paradigm? Trop Med Int Health, 2004, 9(7): 833-841.

[16] Bastian I, Stapledon R, Colebunders R. Current thinking on the management of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med, 2003, 9(3): 186-192.

[17] Volmink J, Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (2): CD003343.

[18] Volmink J, Matchaba P, Garner P. Directly observed therapy and treatment adherence. Lancet, 2000, 355(9212): 1345-1350.

[19] Volmink J, Garner P. Interventions for promoting adherence to tuberculosis management. Cochrane Database Syst Rev, 2000, (4): CD000010.

[20] Moulding T, Onstad GD, Sbarbaro JA. Supervision of outpatient drug therapy with the medication monitor. Ann Intern Med, 1970, 73(4): 559-564.

[21] World Health Organization. International standards for tuberculosis care-diagnosis, treatment, public health. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2014.

[22] World Health Organization. Guidelines for the treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. Geneva: World Health Organization, 2017.

[23] Liu X, Lewis JJ, Zhang H, et al. Effectiveness of electronic reminders to improve medication adherence in tuberculosis patients: a cluster-randomised trial. PLoS Med, 2015, 12(9): e1001876.

[24] 中華人民共和國國務院辦公廳. 中華人民共和國國務院辦公廳關于印發“十三五”全國結核病防治規劃的通知[EB/OL]. (2017-02-01)[2017-05-20]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-02/16/content_5168491.htm.

[25] Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication comp-liance. Clin Ther, 2001, 23(8): 1296-1310.

[26] Menzies D, Dion MJ, Francis D, et al. In closely monitored patients, adherence in the first month predicts completion of therapy for latent tuberculosis infection. Int J Tuberc Lung Dis, 2005, 9(12): 1343-1348.

[27] Moulding TS, Caymittes M. Managing medication compliance of tuberculosis patients in Haiti with medication monitors. Int J Tuberc Lung Dis, 2002, 6(4): 313-319.

[28] Sonnenberg P, Ross MH, Shearer SC, et al. The effect of dosage cards on compliance with directly observed tuberculosis therapy in hospital. Int J Tuberc Lung Dis, 1998, 2(2): 168-171.

[29] Paramasivan R, Parthasarathy RT, Rajasekaran S. Short course chemotherapy: a controlled study of indirect defaulter retrieval method. Indian J Tuberc, 1993, 40(4): 185-190.

[30] Volmink J, Garner P. Systematic review of randomised controlled trials of strategies to promote adherence to tuberculosis treatment. BMJ, 1997, 315(7120): 1403-1406.

[31] 施樂君, 金積滿. 電話或手機短信隨訪對提高肺結核患者抗結核治療療效的作用. 中國現代醫生, 2013, 51(1): 119-120.

[32] 陸峰, 徐紅, 符劍. 應用手機短信管理肺結核患者依從性調查分析. 中國防癆雜志, 2012, 34(10): 651-654.

(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.001

102206 北京，中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心

姜世聞，Email: jiangsw@chinatb.org

2017-05-26)