降低乳腺乳頭狀病變術前診斷低估率的影像學研究進展

王澤坤 綜述 羅婭紅 審校

中國醫科大學腫瘤醫院，遼寧省腫瘤醫院醫學影像科，遼寧 沈陽 110042

·綜述·

降低乳腺乳頭狀病變術前診斷低估率的影像學研究進展

王澤坤 綜述 羅婭紅 審校

中國醫科大學腫瘤醫院，遼寧省腫瘤醫院醫學影像科，遼寧 沈陽 110042

乳腺乳頭狀病變是一組具有異質性的腫瘤性病變，往往伴隨存在，從而影響乳腺病變的整體評估。其中，老年女性好發的包裹性乳頭狀癌及實體性乳頭狀癌作為乳頭狀病變的新分類，尚缺乏系統性的影像學研究。本文對乳腺乳頭狀病變的導管造影術、X線攝影、超聲及MRI進行綜述性分析，以病理特征為對照，總結其影像學診斷特點，為降低其術前診斷低估率提供科學依據，也為乳腺乳頭狀病變伴不典型性增生或包裹性乳頭狀癌及實體性乳頭狀癌的早期發現、精準診斷、及時治療提供理論性指導。

乳腺乳頭狀病變；影像學診斷；低估

乳腺乳頭狀病變是一組具有異質性的腫瘤性病變，可位于乳腺導管系統內任何部位，從乳頭到終末導管-小葉單元[1]。乳頭狀病變的概念最早由 Warren于1905年提出[2]，2003年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)乳腺腫瘤組織學分類將其單獨作為一類疾病[3]。乳頭狀病變好發于圍絕經期女性，總體發病率為10%～20%，發生惡性轉化者占乳腺癌1%～2%[4-5]。盡管乳頭狀病變的發病率及惡變率低于常見乳腺病變，但常伴有良性旺熾性增生、不典型導管增生，與低級別導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)具有相似的實體性結構特點和細胞學形態，而造成術前診斷困難。目前，影像學引導下乳腺穿刺活檢是術前診斷病灶的可靠、準確方法，但乳頭狀病變穿刺活檢結果與術后病理組織學結果相比仍存在一定程度的低估，文獻報道的低估率為6%～45%[6]，差異性明顯。此類病變異質性顯著，術前精準診斷常較困難，是臨床、病理、影像學診斷的難點和陷阱。因此，有必要對降低其低估率進行研究。

隨著影像醫學的發展，乳腺乳頭狀病變的檢出率有所提高，越來越多發現于青春期的一些無癥狀年輕患者，發病群體呈擴張趨勢。某些非乳頭狀病變還可能顯示與乳頭狀病變相同的影像學特征，從而加大了對影像科醫師的挑戰[5]。研究乳頭狀病變的影像學特征表現對指導術前穿刺定位、降低診斷低估率具有重要臨床意義。乳腺導管造影是乳頭狀病變的最早常規檢查手段[7]。乳腺超聲具有無創、無輻射、多角度實時成像、可反復應用等特點，目前在我國乳腺病變檢查中占據重要地位[7]。乳腺MRI的軟組織分辨率有明顯優勢，不受乳腺致密程度的影響，尤其動態增強掃描技術的應用，明顯提高了乳頭狀病變的檢出率和診斷準確率，已成為重要的乳腺影像學檢查方法[8]。2012年，WHO根據近10年的研究積累，尤其對分子分型和臨床預后的深入認識，再次對此異質性顯著的乳頭狀病變的病理學分類進行重新劃分[1]，本文根據新分類標準對乳腺乳頭狀病變的影像學特點進行綜述。

1 乳頭狀病變的病理分類

WHO (2012)乳腺腫瘤組織學中對乳頭狀病變的最新分類為[1]：導管內乳頭狀瘤(intraductal papilloma，IDP)、伴乳腺導管非典型增生(atypical ductal hyperplasia，ADH)的IDP、伴乳腺DCIS的IDP、導管內乳頭狀癌(intraductal papillary carcinoma，IPC)、包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)、實體性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma，SPC)。新分類的變化是：WHO工作組認為將大小或范圍作為伴ADH的IDP、伴DCIS的IDP界定，界定標準為3 mm，累及范圍＜3 mm時診斷為伴ADH的IDP，累及范圍≥3 mm時則診斷為伴DCIS的IDP[1]。新分類中明確指出，伴ADH的IDP可認為是一種癌前病變，具有惡性傾向[6]。EPC、SPC均是乳頭狀病變的特殊類型，在2012版WHO乳腺腫瘤分類中被正式獨立命名[1]。

2 乳頭狀病變的影像學檢查方法

乳頭狀病變的影像學表現與病理學表現相似，多種多樣，對影像科醫師的精準診斷造成困擾。乳腺導管造影是最早應用于診斷導管內病變的方法，適用于乳頭狀病變檢查。其作為一種有創檢查，存在一些并發癥，如出血、乳腺炎、造影劑外溢、造影劑過敏等[7]。盡管出現比例較低，但隨著多種無創性影像學檢查方法的發展，其臨床應用明顯減少，且對診斷EPC和SPC臨床意義不大。目前，乳腺超聲是乳腺乳頭狀疾病檢查的重要手段，可顯示導管擴張情況及導管內較小病灶，同時可分析病變的血流狀況，但對較小乳頭狀病變的精準診斷困難，仍存在一定程度的低估，低估率最高可達45%[6]。乳腺MRI可檢出較小的乳頭狀病變，提高檢出率，已成為重要乳腺影像學檢查方法[8]，但其受檢查費用、檢查時間、禁忌證的影響，目前尚未常規應用于乳頭狀病變的篩查。

3 乳頭狀病變的影像學表現

3.1 乳腺導管造影及乳腺X線檢查

X線檢查是常規乳腺病變檢查手段，對乳腺乳頭狀病變檢出的最直觀表現為非特殊性的腫塊及鈣化，但并無特異性診斷指標[9]。乳腺導管造影基于X線成像基礎，是最早用于臨床的相對特異的乳頭狀病變影像學檢查方法。在X線設備的引導下進行乳腺導管內造影檢查，能清晰顯示導管的形態、擴張程度、病變位置、分布等特點，應用較廣；但受操作者及工作經驗的限制，影響病變檢出，存在一定程度的低估率。

IDP位于主導管或二級分支導管內時，造影表現為導管內類圓形、杯口樣、不規則充盈缺損，可單發或多發[10]。當充盈缺損伴局部腔壁中斷、破壞時，高度提示導管內乳頭變的可能；而伴有ADH或DCIS的IDP乳頭狀瘤多位于終末導管內，可雙側乳腺同時發生，造影檢查通常表現為腫塊形伴有或不伴導管擴張[5]，邊緣可呈毛刺狀或蟹足狀[9]，單純造影檢查鑒別良惡性困難。通過導管造影檢出的癌變率，文獻報道達51.9%[10]。分析造成導管造影低估率的原因，可能因造影劑未進入導管內或造影劑量不足；瘤體＜3 mm時可能被造影劑遮蓋或對病變形態認識不足。常規乳腺X線檢查對乳頭狀病變的檢出特異性差，更存在瘤體過小等局限性而影響檢出率。對于體積＜1 cm的乳頭狀病變，特別在位于乳暈后方時，由于乳腺被壓縮，相應區域密度缺乏對比度，很難通過X線檢出，文獻報道乳頭狀病變的X線檢出率僅為13.7%。對于檢出率低的原因，目前取得了共識，認為不僅因體積小，更重要的是與相當一部分女性的乳腺表現為致密型有關，且病變的鈣化較少見[5,9]。乳腺乳頭狀病變中，以真性乳頭為主要形態學表現的乳頭狀癌在X線上通常表現為橢圓形或分葉狀，大部分病灶邊界清晰，部分病灶邊界模糊[9]。乳頭狀癌的X線檢查同樣存在局限性，表現為對外圍邊界顯示不足，致密型腺體遮掩導致顯示不清。有研究報道，乳頭狀病變惡性轉化的另一個特征性X線表現為沿導管走行的細小沙粒樣鈣化[5]。也有文獻提出，存在簇狀鈣化時預示惡變的可能[5]。

對于新分類中的EPC和SPC，研究均較少，也缺乏X線特征性表現。當病變分泌鈣鹽時，如簇狀、泥沙樣鈣化，乳腺X線仍能提供一定的定位及定性診斷。對于此類病變，導管造影檢查作用有限，需其他準確性更高的檢查手段。

3.2 乳腺超聲檢查

超聲檢查診斷乳頭狀病變的靈敏度較高，可達88.6%[11]，相比較X線更易檢出微小病灶，可發現小至 0.5 mm 的導管內病變[11]，但明確診斷存在不足。超聲可能發現的唯一征象是導管擴張，而其他乳腺病變也存在相似征象，表明超聲對乳腺乳頭狀病變檢查存在一定局限性，對微小鈣化的檢出率更低，需與其他影像學方法聯合應用。

乳頭狀病變常因伴隨非典型增生或原位癌而增加病變的異質性和診斷的復雜性。超聲二維圖像可發現擴張的導管及導管中斷處低回聲團塊。基于此類影像學基礎，胡濱等[11]對團塊大小的進一步研究表明，病例中＞1 cm (11%)或更大的團塊表明存在不典型增生或惡性病變的比例較＜1 cm的團塊(1%)顯著提高。對團塊邊緣分析的研究中，Kim等[12]報道76.4%的良性乳頭狀瘤有清晰的邊緣，而不典型增生或惡性病變邊緣不清，也可有蟹足樣浸潤。除邊緣判定外，Kuzmiak等[13]認為回聲表現也是一種鑒別良惡性的重要特征，71.4%的高危病變回聲混雜。Shin等[14]研究發現，良性乳頭狀病變主要是等、高或低的均一回聲，而不典型增生和惡性病變常呈強回聲或混雜回聲。Choi等[15]認為，乳頭狀病變后方聲影增強更易見于惡性病變。Choi等[14]的研究也支持后方回聲增強是發現乳頭狀病變惡性轉化的重要指標，但不同于Lee等的研究結果，其報道21.6%的良性乳頭狀病變同樣存在后方聲影增強，不能完全依據后方聲影增強與否明確提示惡性的可能。Kuzmiak等[12]認為，彩色多普勒超聲血流信號是鑒別良惡性的另一個特征性指標，惡性病變或高危病變血流信號較良性病變豐富。大多數良性病變可有點狀、線狀血流信號，部分無血流信號，而惡性病變可探及動脈頻譜[11,16]。EPC超聲一般表現為擴張導管內單發的實性或囊實性結節病變，也可表現為周圍區域的結節，但形態規則，常有乳頭溢液，SPC可表現為沿導管走行的單發或多發實性結節伴導管擴張，但兩者的超聲影像學表現需與良性腫塊鑒別。對于這兩類乳頭狀病變及伴有ADH及DCIS的IDP，精準診斷同樣存在著困難，需MRI提供幫助，從而更精準地對病變區域定位，指導術前穿刺及手術切除范圍等。

3.3 乳腺MRI檢查

經過30多年的發展，乳腺MRI技術已取得長足進步。MRI動態對比增強(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)序列的應用，更突顯了MRI在影像學診斷乳腺疾病中的獨特優勢[7]，不僅可從形態學對病變進行評估，還可應用功能學成像方法對疾病精準診斷。DCE-MRI有效提升了小病灶定位與定性的準確率，利用其繪制的時間-信號曲線(time-intensity curve，TIC)已作為乳腺 MRI的常規檢查方法。TIC分為3型，研究認為Ⅰ～Ⅲ型提示惡性的可能性逐漸增加。應用DWI序列可進行表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)和病灶體積大小的定量測量[10]。DWI上表現為高信號越明顯，惡性程度越高，相對應ADC值越低。但MRI對鈣化的顯示存在不足，需結合X線、超聲檢查，才能進一步提高對乳腺乳頭狀病變的診斷認識。

目前，國內外公認標準的乳腺影像報告和數據系統(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)將乳腺病變的MRI形態表現分成腫塊與非腫塊性病變兩類[17]。對于乳頭狀病變中最常見的IDP的MRI形態表現，分為3類[18]。① 腫塊型伴或不伴導管擴張：可表現為單發或多發。較小的導管內乳頭狀瘤長徑為2～3 mm，部分病變可沿導管延伸至數厘米，還有文獻顯示極大囊內乳頭狀瘤可達10 cm以上[18]，MRI可顯示的IDP一般為3～18 mm[19-21]。形態可分為圓形、卵圓形或不規則形；邊界清晰或不清晰。強化方式可表現為內部均勻強化，邊緣強化，不均勻強化。② 非腫塊型，伴或不伴導管擴張：MRI顯示呈線樣強化、段性強化、區域性強化及多區域性強化。強化方式表現為強化均勻或不均勻，同時伴或不伴導管擴張。③ 導管擴張無強化：MRI平掃能清晰觀察導管擴張情況，可表現為線樣、導管樣，其內信號可均勻或混雜，根據擴張導管的信號特點能初步判斷溢液成分，同樣適用于腫塊與非腫塊強化病變。MRI也存在無陽性發現，可能與病灶較小，病灶＜3 mm時圖像不能顯示有關[22]。

MRI功能成像中，水分子擴散是影響各類病變DWI信號及ADC值的主要因素。Manganaro等[10]認為，乳腺病變良惡性鑒別的ADC閾值為1.13×10-3mm2/s。對于乳腺IDP，國外研究指出其平均ADC值約(1.32±0.15)×10-3mm2/s[23]，低于此值則更傾向于惡性可能。TIC是鑒別乳腺良惡性病變的較有效方法之一。雙萍等[18]研究發現，IDP在MRI動態增強中表現形式多種多樣。有學者提出，其早期強化幅度低于乳腺癌這一特點可有助于鑒別，其纖維血供軸心結構可能決定了這種強化方式，后處理所繪制的TIC多為Ⅰ、Ⅱ型曲線，也存在Ⅲ型可能[24]。伴有ADH或DCIS的IDP可出現不均勻強化或非腫塊樣強化，以Ⅱ、Ⅲ型曲線為主[9,20]。IDP動態增強則呈明顯不均勻強化，延遲期病灶邊緣強化清楚，TIC多為Ⅱ、Ⅲ型[10]。

SPC和EPC均好發于老年人，比普通乳腺癌患者年長10歲左右，預后較好。SPC可單發或多發，MRI表現為：病灶表現為腫塊型強化時，呈環狀不均勻強化，強化的環壁較厚，內部呈暈狀稍高信號，而中心呈低信號，單個病灶大小約1 cm左右。SPC表現為非腫塊型強化時，病灶分布呈導管樣、線樣及段樣強化，提示病灶可能沿導管走行[21]。EPC常與良性病變難以鑒別。有學者認為，EPC的臨床及影像學表現均無明顯特征[1]，但其通常較其他乳頭狀病灶大，＞1 cm，通常位于乳暈后方2 cm內，常呈單發的囊實性腫塊。孫琨等[25]研究發現，EPC與導管內乳頭狀癌常具有相同的MRI征象，表現為囊實性腫塊，EPC也常伴隨IDP或乳頭狀癌發生，影像學確診較困難，確診往往只能依靠病理診斷。

3.4 乳腺介入性檢查

目前臨床應用的影像學引導下的介入性穿刺的設備包括X線、超聲及MRI。我國應用較多的是X線立體定位穿刺活檢，尤其以真空吸引輔助活檢成為重要的乳腺微創活檢方法。但X線下如何精準定位，尤其對存在ADH或DCIS的IDP穿刺位置的選擇存在一定困難時。超聲導引下的穿刺活檢較X線具有簡便、無輻射且定位較精確等優勢，但超聲對微小鈣化的定位很難做到精準[7]。相比X線檢查，超聲引導下穿刺提高了術前診斷精準率，但部分文獻報道低估率仍高達45%[6]，可能與操作人員的技術及設備等因素有關。文獻表明，MRI介導下的真空輔助活檢對此類病變的靈敏度和特異度分別為92%和100%[26]，具有較高的臨床應用價值。但受限于設備及經濟條件，MRI引導下的乳腺病變穿刺活檢目前在我國開展較少，落后于歐美國家。MRI引導下的真空輔助活檢穿刺是未來發展趨勢，能進一步降低乳頭狀病變的術前診斷低估率。

綜上所述，各種乳腺乳頭狀病變的病理和影像學表現具有相似性，精準診斷困難。乳頭狀病變的影像學檢查方法中，判斷良惡性準確率最高的為MRI，但其對鈣化等指標的顯示較差，需聯合使用其他影像學方法。MRI對乳頭狀病變的精準診斷也存在一些難點，其價值在于可發現多發乳頭狀病變的范圍，從而為指導臨床選擇最佳手術方案提供幫助[20]。MRI對發現早期、微小的乳腺IDP具有優越性，可發現最小約3 mm的病灶，結合功能成像對判別良惡性有所幫助。

對于乳頭狀病變，影像學引導下的穿刺診斷通常是必要的，尤其在MRI引導下的真空輔助穿刺活檢更是未來發展趨勢[27]。美國放射學會提出，穿刺活檢證實為乳腺乳頭狀病變時，無論良惡性，均建議手術切除[28]。一些研究已發現，穿刺活檢確診為良性的乳頭狀瘤中，典型增生率有一定程度升級(6.9%～27.7%)或出現惡變(3.1%～20%)，他們認為穿刺結果為乳頭狀病變時均應選擇手術證實[29]。而其他研究者發現，良性乳頭狀瘤核芯針穿刺活檢診斷惡性腫瘤的風險很低(5.8%)，并建議乳腺良性和不典型乳頭狀瘤需作局部切除術隨訪[30]。對于這些爭議，尚需進一步研究。

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Imaging progress on reducing underestimation rate of papillary lesions of the breast

WANG Zekun, LUO Yahong
(Department of Radiology, Cancer Hospital of China Medical University, Liaoning Cancer Hospital & Institute, Shenyang 110042, Liaoning Province, China)

LUO Yahong E-mail: cjr.luoyahong@vip.163.com

Papillary lesions of the breast are a heterogeneous group of neoplasm. The lesions are always accompanied and affect the overall assessment of breast lesions. Particularly, new classifications of papillary lesions such as encapsulated papillary carcinoma and solid papillary carcinoma which are primary in elderly women are lack of systematic study in radiologic findings. The analysis of breast galactography, radiography, ultrasound, and MRI examinations of papillary lesions is reviewed in the present paper. Compared with the pathological features, the radiologic appearances are summarized to provide a scientific basis for reducing the underestimation rate of papillary lesions of the breast. It also provides theoretical guidance for early detection, accurate diagnosis and timely treatment of atypical hyperplasia, encapsulated papillary carcinoma and solid papillary carcinoma of the breast.

Papillary lesions of the breast; Imaging diagnosis; Underestimation

R737.9

A

1008-617X(2017)01-0075-06

2017-01-21

2017-02-03）

國家公益性行業專項基金(No：201402020)

羅婭紅 E-mail：cjr.luoyahong@vip.163.com