中醫虛證動物模型的建立和評價

喬天陽 王阿美 劉文蘭

首都醫科大學中醫藥學院 北京 100069

中醫虛證動物模型的建立和評價

喬天陽 王阿美 劉文蘭

首都醫科大學中醫藥學院 北京 100069

[目的]總結中醫虛證動物模型現階段的研究進展，為進一步的中醫動物模型的建立提供思路和借鑒。[方法]從模擬中醫病因的動物模型、西醫病因病理的動物模型、病證結合動物模型三種造模方法角度，討論氣虛、血虛、陰虛、陽虛四種中醫虛證的動物模型。[結果]經過多年來學者們的積極探索，中醫虛證動物模型有了巨大進展，研究者用不同的方法制備了符合中醫證候特點的動物模型。中醫傳統病因的造模方法具有模擬中醫傳統發病原因，貼近中醫病因現實的優勢，但模型具有不穩定性的缺點。西醫病因病理的動物模型具有穩定性、實用性和可重復性強的優勢，但存在與中醫傳統理論脫節的缺點。病證結合動物模型是現階段比較理想的動物模型。[結論]要進一步在中醫理論的指導下，借助現代化科學技術建立更統一、更科學的造模方法和評價體系，為中醫藥科學研究提供更堅實的基礎。

中醫；動物模型；氣虛；血虛；陰虛；陽虛

中醫證病理基礎的研究是中醫現代化研究的重要組成部分，而動物模型的復制又是中醫證病理基礎研究的重要環節。其中，標準化的動物模型是中醫藥現代化研究結果的真實性、可靠性、創新性的重要保證和基本前提。中醫證動物模型是在中醫整體觀念及辨證論治思想的指導下，結合現代實驗動物模型理論，將人類疾病原型的某些特征在動物身上模擬復制而成。本文旨在探討中醫虛證動物模型的研究進展。目前研究所采用的造模方法可以分為三大類：模擬中醫病因的動物模型、模擬西醫病因病理的動物模型、病證結合動物模型。

1 模擬中醫病因的動物模型

此類模型是基于中醫病因學理論為基礎，強調模擬臨床病證形成的原因，以此病因施加于實驗動物之上，力求所造之模型和臨床病證表現一致，再對模型的體征等指標進行觀察，并用病因相關的治療藥物進行反證。

1.1 模擬中醫傳統病因的虛證動物模型

1.1.1 氣虛證的中醫病因模型

1.1.1.1 限制日攝食量法 《靈樞·玉版篇》所說“人之所受氣者，谷也”，“谷不入半日則氣衰，一日則氣少矣”等理論為造模依據，采取限制動物日攝食量為方法，制造脾氣虛動物模型。段永強等[1]選用Wistar大鼠限制飲食攝入量喂養，建立氣虛證動物模型。每日上午8∶00給予定量飼料，下午8∶00撤去飼料并稱量剩余量，隔日再給予定量飼料，自由飲水。造模期間，正常對照組大鼠每日上午按1ml/100g體重灌服生理鹽水，并給予抓捏刺激，造模結果顯示實驗動物生存能力明顯下降，表現為怠動少食、消瘦弓背、毛發枯槁疏散、肛周污穢，部分大鼠瞇眼蜷縮，反應遲鈍，體重增長明顯減緩。故認為在通過饑飽失常的方法中，在大鼠身上成功模擬出脾氣虛的模型。黃萍等[2]用限制飲食和灌胃大黃水煎液，造成小鼠“氣虛”模型，發現小鼠游泳時間降低、紅細胞計數、血紅蛋白含量降低，成功模擬出氣虛證動物模型。

1.1.1.2 疲勞法 《素問·舉痛論》所說“勞則氣耗”“驚則氣亂”，故以此為理論依據，通過使實驗動物力竭耗氣并驚恐亂氣的雙重方法，制造氣虛型動物模型。甘加寬等[3]將小鼠分為正常對照組、睡眠剝奪組、力竭游泳組、睡眠剝奪+力竭游泳（簡稱“復合組”），每組12只，睡眠剝奪組采用多平臺水環境法進行睡眠剝奪，每天10h；力竭游泳組采用負重10%進行力竭游泳，每天1次；復合組兩種方法聯合使用，連續28天。結果：與正常對照組比較，3組模型小鼠活動能力均降低，呈現疲勞特性，體重、抓力顯著降低等脾氣虛的癥狀，故認為造模成功。鄭小偉等[4]將大鼠隨機分為對照組、大黃組、雙因素組、三因素組。大黃組：每日灌服大黃制劑液。雙因素組在大黃組的基礎上進行游泳，以力竭為度。三因素組于雙因素組的基礎上控制飲食。所造模型均能使大鼠出現明顯脾氣虛證的癥狀和體征，如食量減少、消瘦、大便稀溏、倦怠乏力、毛發不榮、萎靡、嗜睡等，其中雙因素組和三因素組大鼠的以上表現更為明顯。

1.1.2 血虛證的中醫病因模型

1.1.2.1 綜合放血法 此法是通過放血同時配合限制攝食量的方法，使實驗動物表現失血性血虛證，從而成功制造出血虛動物模型。譚洪玲等[5]采用放血加適當限食方法制備小鼠的血虛動物模型。隔天對小鼠放血，每日限制攝食量，同時強迫游泳20min，持續14天。外周血象檢測發現，綜合放血法小鼠血紅蛋白和外周血紅細胞明顯降低。外觀體征出現：精神萎靡、倦臥少動、行動遲緩、毛枯蓬松、拱背消瘦、毛發蓬松且缺乏光澤、瞼結膜蒼白等血虛證的臨床癥狀。此法不需要特殊設備，且造模更接近臨床中醫血虛證。

1.1.3 陰虛證的中醫病因模型

1.1.3.1 超負荷運動法 《本草經解》中有云：“七傷者食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經絡營衛氣傷之七傷也。七傷皆傷真陰。”真陰乃一切生命活動的物質基礎，長期超負荷運動必將傷及真陰，造成陰精耗損。如吳柳花等[6]采用使大鼠游泳8周，每周5d,每天1次,日游泳時間由10min逐日增加至第7周末180min，水深60cm，水溫30℃。建立大鼠“陰虛內熱”模型。此造模方法在病因上較為接近臨床，無人為直接干擾機體生理過程的優點。

1.1.3.2 長期激怒法 《素問·陰陽應象大論篇第五》說：“暴怒傷陰”，傷陰即損傷陰精，通過長期激怒動物，模擬臨床因情志失調，肝郁化火，日久傷陰，建造肝腎陰虛型動物模型。俸道榮[7]取體重為160～180g的雄性SD大鼠，將大鼠雙后肢束縛，成對倒吊于籠內，以引起明顯激怒，表現為粗叫、嘶咬，首次激怒20min，以后每隔1d，增加10min，直至40min。隨著天數的增加，實驗動物出現活動減少的情況，有扎堆、倦臥、嗜睡、拱背、胡須下垂、叫聲細、毛無光澤、大便干燥、易激怒等現象，表明動物已“暴怒傷肝”、“暴怒傷陰”。綜合表現認為肝腎陰虛證大鼠模型造模成功。

1.1.3.3 溫燥傷陰法 主要是以附子、干姜、肉桂等溫熱性中藥建立模型。此種造模思路主要是依據《內經》“陰陽對立互抗”的理論，服用辛溫燥烈之陽藥，因“陽勝則陰病”“火熱灼津，營陰暗耗”而使小鼠陰液虧虛，造成陰虛模型。如李莉等[8]予草烏水濃縮煎劑給SD大鼠灌胃7d造模。韓冰冰等[9]以熟附子、干姜、肉桂等，予大鼠灌胃14d造模。此種造模方法操作簡單，所造模型“內熱”及“內燥”癥狀明顯，且體溫未見明顯升高，較符合中醫陰虛表現。

1.1.3.4 利水傷陰法 主要是利用禁食禁水，利尿脫水等減少水分的攝入，增加水分的排出，使動物體液絕對不足從而建立模型。其造模思路主要是依據中醫“水火者，陰陽之征兆也”這一中醫理論。人體的精血津液又稱為陰液，體液的絕對不足，失去滋養與補充功能是中醫陰虛證的重要機制和臨床癥狀產生的主要原因。如馮志毅等[10]在家兔禁食禁水18h后，用速尿注射液由耳緣靜脈注射，1h后同法注入等量速尿，再過1h后以大腸桿菌耳緣靜脈注射造模。此種造模方法所建立的模型出現的煩躁、呼吸急促、大便干燥、耳廓發紅發熱、舌紅少津、體溫升高等臨床表現與陰虛癥狀極為相似，但此模型穩定性欠佳，糾正其脫水癥狀后，諸癥改善，故與中醫“陰虛難復”理論不符。

1.1.4 陽虛證的中醫病因模型

1.1.4.1 勞倦過度、房事不節法致腎陽虛動物模型中醫理論認為“腎主生殖”，房事勞倦則損傷腎陽，腎陽虛則不能溫煦精液，則會見精液清稀，胞宮虛寒。故朱慶均等[11]選用昆明種雄性小鼠和雌鼠。自由飲食，強迫小鼠每天游泳至力竭。同時每只雄鼠與6只發情期雌鼠同籠，造模4周。檢測生殖力、精子質量等，可見造模小鼠的妊娠率及活胎率均明顯降低，且精子活率、精子密度等均低于正常水平，精子畸形率明顯高于正常水平。綜合以上數據故認為造模成功。

1.1.4.2 苦寒瀉下法致脾陽虛動物模型 孫鋒等[12]予大鼠15%大黃粉懸液灌胃,給藥量 8.9g/(kg·d),連服9天。結果大鼠出現精神萎靡、倦臥、畏寒、活動頻度下降、皮毛枯槁、納呆、消瘦、便溏、脫肛及肛門紅腫等脾腎陽虛證的表現。邵南齊等[13]用100%大黃水煎液，按 20mL·kg-1·d-1劑量對 SD 大鼠灌胃，連續14天，大鼠出現消瘦、活動減少、拱背、扎堆、瞇眼、便溏、肛門污穢、皮毛枯槁等癥狀，文中未對大鼠的進食量及體表溫度進行評價。

1.2 優勢與不足 在中醫理論指導下，模擬中醫傳統病因的造模方法具有模擬中醫傳統發病原因，貼近中醫病因現實的優勢，該法沒有西藥等干擾，研制的模型在各項指標和藥物反證方面都更吻合中醫傳統理論。但由于中醫病因概念的不確定性、中醫病因與證候間因果關系不明確性和中醫病因的可控性差等原因，該法也有著明顯的不足。

2 模擬西醫病因病理的動物模型

此類動物模型以西醫病因學為依據，施加特定的化學、生物和物理等致病因素，模擬出西醫或中醫病名的動物模型，再利用動物表征評價、動物證候評價、理化指標或中醫方藥反證等系統佐證模型成功與否。

2.1 模擬西醫病因病理的虛證動物模型

2.1.1 氣虛的西醫病理模型

2.1.1.1 缺氧復合氧損傷建立心氣虛證動物模型苑春元等[14]以心肌細胞的缺血、缺氧可導致心功能損傷為理論基礎，采取心肌細胞缺氧再給氧損傷的方法建立心氣虛證的動物模型，選用質量為250～300g SD大鼠麻醉后，沿胸骨左緣于3～5肋間打開胸腔。暴露心臟，打開心包，在左心耳與肺動脈圓錐之間使用絲線結扎左冠狀動脈前降支。實驗大鼠BNP、TNI水平顯著升高(P＜0.01)。該方法由于直接作用于心肌細胞，可以避免神經、體液等因素的影響，具有穩定性高、重現性好的優點。

2.1.1.2 利血平法 趙寧等[15]選用雄性SD大鼠，隨機分為模型組、正常組、四君子湯組和理中丸組。四君子湯組、理中丸組和模型組腹腔注射利血平每日0.5mg·kg-1，連續注射2周。治療組給予藥物治療2周，正常組和模型組給予生理鹽水灌胃2周。取材檢測各項指標得出，模型組大鼠細胞免疫力低下，處于免疫抑制狀態，交感神經功能低下，副交感神經功能相對亢進，從而發生“脾氣虛”的狀態。以四君子湯組和理中丸組治療反證利血平所致的大鼠脾虛證候屬性，能夠較為滿足中醫證候的脾氣虛證。

2.1.2 血虛的西醫病理模型

2.1.2.1 化學損傷法 化學損傷法是通過使用細胞毒制劑或者溶血劑等化學藥物，使紅細胞或造血干細胞的生成數減少，從而制造血虛證動物模型[5]。譚洪玲等[16]選用環磷酰胺（CTX）腹腔注射小鼠造模。造模組小鼠白細胞和紅細胞均從造模后第1d開始明顯降低，顯著低于正常組。

2.1.2.2 放射性損傷法 放射性損傷法是通過射線照射的方法造模，以使動物出現造血干細胞減少，從而成功模擬血虛證動物模型[5]。郭平等[17]選取48只小鼠，采用 60Coγ射線全身1次照射，照射劑量3．5 Gy，劑量率 2．834Gy/min，結果顯示：經 60Coγ 射線照射后，小鼠胸腺和脾臟萎縮，胸腺指數和脾指數下降，IL-18 mRNA下調。證明成功制成血虛證模型。

以上兩種方法小鼠均出現反應遲緩，精神萎靡，皮毛少澤，毛發蓬亂，口唇、眼瞼、耳廓蒼白等血虛證的臨床癥狀，故綜合以上數據認為兩種方法的血虛證動物模型均造模成功。

2.1.3 陰虛的西醫病理模型

2.1.3.1 甲狀腺激素法 此法目的在模擬甲狀腺功能亢進所表現出的怕熱、消瘦、急躁、多汗等與陰虛證相近的現象，從而制造陰虛證動物模型。鐘杰敏等[18]選取SD大鼠，除正常組外每只大鼠連續21d每日按30mg/kg灌胃甲狀腺素片混懸液造模，模型組大鼠除呈上述癥狀外還常有打斗行為，皮膚含水量顯著降低，腎組織水通道蛋白(AQP1)和水通道蛋白(AQP2)水平異常升高等陰虛證現象，可以認為陰虛型大鼠動物模型造模成功。

2.1.3.2 腎上腺皮質類激素法 其造模思路是模擬臨床上使用腎上腺皮質類激素后出現的副反應。主要是以氫化可的松、地塞米松等糖皮質激素造模。如陳云志等[19]予氫化可的松皮下注射5天，建立小鼠陰虛模型。夏炳江等[20]予地塞米松磷酸鈉臀肌注射6周，每周2次，建立小鼠陰虛模型。

2.1.4 陽虛證的西醫病理模型

2.1.4.1 糖皮質激素應用法 戴冰等[21]用清潔級健康 KM小鼠，每天按25mg/kg給予灌胃氫化可的松，自由飲水、飲食，連續10天。小鼠出現精神倦怠、活動減少、反應遲鈍、肢尾冷、蜷曲拱背、皮毛無光澤、不欲飲食、大便稀溏等腎陽虛癥狀，故認為小鼠腎陽虛動物模型造模成功。

2.1.4.2 抗甲狀腺藥物法 臨床上甲狀腺功能減退者常出現陽虛癥狀，故抑制動物甲狀腺激素合成和分泌可造成陽虛模型。硫脲類（他巴唑、丙硫氧嘧啶等）為常用抗甲狀腺藥，能降低甲狀腺功能。 如王曉英等[22]使用丙硫氧嘧啶制造大鼠腎陽虛模型；歐陽軼強等[23]用他巴唑能模擬出以甲狀腺功能低下為主的腎陽虛證模型，但大鼠其它方面的病理改變不明顯。

2.1.4.3 腺嘌呤法 此法與人睪丸損害性不育癥相應機制類似。由于高濃度的腺嘌呤代謝產物可以直接毒害腎臟和睪丸的生殖細胞、間質細胞，因此可將腺嘌呤作為腎陽虛不育癥模型的造模藥物。 如林海雄等[24]選用SPF級雄性SD大鼠，皮下注射未提純腺嘌呤，劑量 0.2g/(kg·d)，連續10天。大鼠疲倦，飲食量減少，體重減輕，體毛稀疏無光澤，有集群現象。建立大鼠陽虛模型。

2.1.4.4 手術法 甲狀腺切除可使動物模型與臨床病人有相似的腎陽虛癥狀表現，如盧德趙等[25]切除SD大鼠甲狀腺并喂養7天后，大鼠出現形寒肢冷、體重減輕、飲食飲水量減少、拱背蜷縮、毛稀疏、反應遲鈍、活動減少、大便稀溏等腎陽虛癥狀。呂銀娟等[26]采取切除雙側腎上腺方法造模，模型大鼠出現體溫明顯降低、顫抖、毛無光澤、活動減少、大便軟等腎陽虛體征。

2.2 模擬西醫病因病理的動物模型的優勢與不足此類模型由于將西醫化學、生物、機械和物理致病因素定量定性施地加于實驗動物，故在此方法下建立的動物模型在癥狀、體征和理化指標方面具有穩定性、實用性和可重復性強的優勢。但由于依據西醫病因病理造模的動物模型在理論方面與中醫傳統理論脫節，且由于單純的理化、生物損傷因素過于純化，故難以定論模型的真實性，所以此類模型亦具有明顯不足。

3 病證結合動物模型

病證結合動物模型是指通過臨床調查研究，尋找疾病和證候之間的聯系和結合點，基于兩者特征基礎上復制動物模型，用于觀察研究的一種方法。病證結合動物模型包括3種類型。第一種，中西醫結合病因病理類型：是指采用傳統中醫學病因和西醫病因病理等復合因素同時或分別施加于實驗動物，力求模擬出既具備西醫病因病理動物模型特點又符合中醫學疾病或證候特征的動物模型；第二種，西醫疾病模型探尋中醫的“證”類型：是指以西醫疾病動物模型為模板，在模型建立過程中或建立后，通過動物表現的癥狀、體征等外在表征及病理指標，來探尋西醫疾病或疾病過程中所表現出的中醫證候的動物模型；第三種，中醫證候模型探尋西醫的“病”類型：是先利用中醫傳統病因造模方式模擬證候動物模型，再通過模型的外在表征、理化指標及代表性方藥反證模型，在證候模型確定的前提下，尋找可能相關的臨床疾病進行驗證。

3.1 病證結合的虛證動物模型

3.1.1 氣虛證的病證結合動物模型 煙熏合并注射脂多糖法致肺氣虛證肺氣腫。王龍海等[27]麻醉大鼠后，向氣管注射脂多糖（LPS），以鋸末50g合10支合肥牌香煙點燃煙熏，30min/d，造模70天。造模大鼠先后出現咳嗽、精神萎靡、呼吸不暢、喘鳴氣促等癥狀體征。且紅細胞壓積、全血比粘度、血漿比粘度、紅細胞聚集和纖維蛋白原均顯著升高。電鏡和光鏡下均可見肺氣腫病理形態變化。綜合以上數據認為肺氣虛證肺氣腫大鼠動物模型造模成功。

3.1.2 血虛證的病證結合動物模型 現階段血虛證的動物模型造模方法主要集中在放血法、化學損傷法和放射損傷法等模擬中醫病因病機和模擬西醫病理的造模方法中，在病證結合此類動物模型中還沒有較為合理的造模方法。

3.1.3 陰虛證的病證結合動物模型 高脂飼料喂養合并小劑量鏈脲佐菌素（STZ）法。鄭方遒等[28]選取Wistar大鼠造陰虛熱盛型2型糖尿病動物模型，動物模型注射STZ后，繼續喂高脂飼料4周，再灌服干姜、附子水提物，4周后產生陰虛熱盛的癥狀，代表此法造模成功。

3.1.4 陽虛證的病證結合動物模型 BAT切除術，高脂飼料、寒冷刺激法。陳樺等[29]選取Wistar大鼠采用肩胛骨間棕色脂肪組織（BAT）切除術，術后以高脂飼料喂養、連續21天采取隔日寒冷環境刺激，從第22天開始腦垂體后葉素皮下注射，1次/d，連續7天。第29天開始，以附子理中湯灌胃，1次/d，連續7天。觀察大鼠心功能、磷酸肌酸激酶、膽堿酯酶、甘油三酯、總膽固醇、體重和體溫等的變化。大鼠出現有類似于冠心病血脂升高、心肌缺血損傷、心功能不全以及脾陽虛證形寒肢冷、納少、消瘦、便溏及腹瀉表現。該方法成功建立心脾陽虛動物模型。

3.2 病證結合動物模型的優勢與不足 現代中醫藥研究模式越來越趨向于病證結合動物模型的研究。此類模型有利于探索中西醫結合和中醫證的本質，是現階段比較理想的動物模型造模方法，其具有以下幾點優勢：①符合中醫理論，貼近中醫證候特點。②穩定性、可靠性及可重復性強。以西醫疾病模型為基礎，加強了動物模型的可重復性和可靠性，彌補了中醫傳統病因致病的模糊性、非特異性及不可控性缺點。③臨床實際應用性強。病證結合動物模型使很多“證”的不確定因素由于“病”的限制變得更加清晰，更加符合臨床實際，更能精確地闡明中醫證的本質[30]。

4 總結

中醫證候動物模型是既具有中醫理論特色，又借助西醫的生化指標、血液流變學等指標來評價的一種模型。中醫臨床最鮮明的特點就是辨證論治，強調整體觀念和動態變化。在現階段，只有正確的認識證候，才能更清晰地觀察病證結合的動物模型，這是中醫動物模型發展的必然趨勢。動物模型的規范化、標準化和科學化是保證中醫藥現代化研究結果的可靠性、重復性、創新性和先進性的基本前提。任何一種證候模型都有其特點，但在現階段制研水平下也有其漏洞和不足。這就要求我們要進一步在中醫理論的指導下，借助現代化科學技術建立更統一更科學的造模方法和評價體系，為中醫藥科學研究提供更堅實的基礎。

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Establishment and Evaluation of TCM Deficiency Syndrome Animal Model

QIAO Tianyang,WANG Amei,LIU Wenlan TCM College of Capital Medical University,Beijing(100069)

[Objective]To summarize the advances in research on animal model of deficiency syndrome of traditional Chinese medicine(TCM)of the present stage,to provide the ideas for the establishment of animal model of TCM.[Methods]The article discusses the animal model with Qi deficiency,blood deficiency,Yin deficiency,Yang deficiency syndrome from the TCM etiology,western medicine etiology and pathology,model of western disease combined with syndrome.[Results]After active exploration of scholars over the years,TCM deficiency syndrome animal model has made great progress,researchers have made many TCM syndrome animal models using different methods,which have the characteristics of TCM syndrome.The molding method of traditional etiology of TCM has the advantages of conforming to the TCM etiology,but has the disadvantages of instability.Animal model made by western medicine etiology and pathology has the advantages of stability,practicality and repeatability,but has the disadvantages of disjointing with TCM theory.Animal models combined with disease and syndrome are ideal animal models at the moment.[Conclusion]Under the guidance of Chinese medicine theory,creating a more unified,more scientific method and evaluation system by means of modern science and technology and providing a more solid foundation for the scientific research of traditional Chinese medicine are very important.

traditional Chinese medicine;animal model;qi deficiency;blood deficiency;Yin deficiency;Yang deficiency

R331

A

1005-5509（2017）11-0923-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.11.020

國家自然科學基金（81573879）；北京市自然科學基金（81273668）；首都中醫藥研究專項重點課題（15ZY03）

Fund projects:NationalNaturalScience Foundation(81573879);Beijing NaturalScience Foundation(81273668);Key Project of the Special Award for Capital Traditional Chinese Medicine Research(15ZY03).

劉文蘭，E-mail：wenlanliu1900@126.com

2017-06-13)