痤瘡丙酸桿菌致病機制的研究進展

王 藝 綜述，秦曉蕾 審校

(1.廣州醫科大學 廣東 廣州 511436；2.北京大學深圳醫院皮膚科 廣東 深圳 518036)

痤瘡丙酸桿菌致病機制的研究進展

王 藝1,2綜述，秦曉蕾2審校

(1.廣州醫科大學 廣東 廣州 511436；2.北京大學深圳醫院皮膚科 廣東 深圳 518036)

痤瘡是由多因素引起的一種慢性炎癥性皮膚疾病，現在主流觀點認為其發病機制主要包括遺傳因素、皮脂分泌過度、毛囊皮脂腺導管角化過度、皮膚炎癥反應、痤瘡丙酸桿菌致病和雄激素分泌過度等。其中，痤瘡丙酸桿菌作為重要的致病因素多年來被廣泛關注，隨著研究的深入，逐漸發現痤瘡丙酸桿菌在痤瘡中并非以獨立的病因而存在。本文就痤瘡丙酸桿菌的致病機制和最新進展做一綜述，以期為痤瘡的臨床治療及今后的研究方向提供科學思路。

痤瘡丙酸桿菌；炎癥；皮脂；角化過度

痤瘡是由多種因素所致的慢性炎癥性疾病，其炎癥反應主要位于毛囊皮脂腺單元。因此，在皮脂腺分布密集的部位，如面部(占痤瘡患者總人數的99％)、背部(占痤瘡患者總人數60％)和胸部(占痤瘡患者總人數15％)可發現痤瘡的特征性皮損。目前，關于痤瘡發病機制的研究中，主要還是以皮脂腺細胞分泌皮脂、角化進程的改變、炎癥介質的釋放和痤瘡丙酸桿菌的定植為主[1]。在國外許多病例報道及文獻綜述中發現，痤瘡的臨床發展演變是由非炎癥性反應向炎癥性反應轉化的一個過程。而在此演變過程中，痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)作為其中一種促成因素，聯合人類皮膚本身存在的固有免疫、角質細胞角化和皮脂腺細胞分泌皮脂這些因素，最終導致了炎癥反應、角質細胞角化過度和皮脂腺分泌旺盛這三個基本的痤瘡病理表現[2]。在痤瘡研究的早期，通過顯微鏡觀察痤瘡患者的皮損部位，發現一種桿菌，這種桿菌可能會促使皮損部位產生過多皮脂和導致粉刺形成，這種桿菌被后來的研究者們稱作是P.acnes。Shehadeh等在鏡下觀察中發現痤瘡患者的囊腫和膿皰皮損中有P.acnes的存在。Tilles等[3]進一步描述了Kirschbaum等對IV級痤瘡的患者進行囊腫內注射P.acnes的實驗，其實驗結果是囊腫破裂，考慮到這種囊腫破裂可能是由于P.acnes的持續增殖所導致的。以上這些說明P.acnes與痤瘡疾病的每一個發展階段都有著密切的聯系，現就P. acnes在痤瘡發病機制中的研究進展進行詳細論述。

1 P.acnes的細胞特性和功能

P.acnes為革蘭染色陽性的厭氧桿菌，無芽胞，是寄生在皮膚毛囊皮脂腺濾泡的主要定居菌，同時也是條件致病菌。P.acnes也可寄生在其他正常黏膜和皮膚上，從而導致內源性感染[4]。根據血清學凝集和碳水化合物方法分析，從而得到了I、II、I I I型P.ances菌株[5]。P.acnes作為廣泛存在于人體汗液、皮脂和皮膚表面及其附屬器的桿菌，是正常菌種，在有氧環境下并不致病[6]。當皮脂腺導管口閉塞形成厭氧環境后，由于處于厭氧環境中的皮脂腺還在不斷分泌皮脂，在這種微環境下，P.acnes更容易增殖，使得菌群失調并轉變為致病菌，從而刺激人體釋放一些諸如細胞因子等成分引起痤瘡炎癥反應[7]。在青春期前的人群中，特別是1～8歲的兒童由于皮脂腺未完全發育，很少發現有P.acnes的生長。而處在青春期(十幾歲至二十幾歲)的人群，隨著皮脂腺功能發育并分泌旺盛的同時，也為P.acnes的生長創造了適宜的微環境，從而促進了P.acnes的增殖[8-10]。當然，P.acnes也可形成其他不利于人體皮膚的酶，包括透明質酸酶(HAase)—分解結締組織中的透明質酸(HA),利于細菌在組織中擴散；蛋白酶、磷酸酶、CAMP(Christie-Atkins-Munch-Petersen)因子和神經氨酸酶—破壞表皮細胞的完整性，從而間接破壞毛囊壁的完整性，同時也可介導痤瘡炎癥反應的發生[11]，亦可作用于皮脂腺造成其代謝產物的堆積并促進了痤瘡病程的進展。當然，P.acnes也有其積極的方面，處在皮膚表面的P.acnes可產生脂肪酶水解皮脂中的甘油三酯，從而產生游離脂肪酸以維持皮膚表面pH值偏酸性的環境，防止病原菌的侵襲[12-13]。

2 P.acnes與皮脂分泌的關系

皮脂是由人體皮脂腺細胞合成并分泌，該合成過程受到促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)和/或CRH受體途徑的控制[14]，作為痤瘡發病的因素之一，皮脂分泌可受到環境、性激素、神經、炎癥介質和脂質新陳代謝等多方面影響，其影響結果可能為皮脂分泌的增加。痤瘡相關臨床研究中，觀察痤瘡患者的皮脂腺，發現CRH、CRH受體-1可分別或同時高表達[15]。在更進一步的研究中，發現在痤瘡患者皮損中有脂質成分改變的證據，包括亞油酸和維生素E水平的減低，鯊烯和脂質過氧化物水平的增加，還有飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸(MUFA)比率的增加，而且脂質過氧化物還能夠誘導促炎細胞因子的產生和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)的活化[16]。Linuma等[17]發現，從P.acnes中提取出的細胞質和細胞壁相關物質，能夠刺激實驗室倉鼠的皮脂腺細胞分泌皮脂，推測該相關物質可能在細胞內mRNA和蛋白質的層面促使皮質腺細胞CRH表達上調，從而考慮P.acnes可能通過此途徑促使皮脂分泌[14]。同樣，P.acnes也可以通過胰島素樣生長因子受體(IGFR)、胰島素樣生長因子(IGF)途徑刺激角質細胞(kerotinocyte，KC)合成皮脂[18]。另外，雄激素(Androgen)作為其中的一種影響因素，也可作用于皮脂腺細胞和KC中的雄激素受體，這種受體主要存在于細胞核和(或)細胞漿中，促使皮脂腺細胞分泌皮脂和KC角化，并最終導致粉刺形成。雄激素主要是由人體性腺分泌，在Sehramm等[19]的實驗中發現青春期痤瘡患者的雄激素水平明顯升高，推測雄激素水平的高低也能夠影響皮脂的分泌。從而考慮影響皮脂分泌的過程并不是P.acnes這種桿菌所特有的，雄激素也在皮脂腺分泌皮脂的過程中起到一定的作用。

3 P.acnes與毛囊皮脂腺導管角化過度的關系

筆者通過查閱其他關于痤瘡疾病的文獻中了解到，研究者們在痤瘡患者的皮損處發現游離脂肪酸的濃度比正常皮膚的濃度高。皮損處在這種酸性環境下，為P.acnes的繁殖創造條件。由于P.acnes可以產生諸如溶脂酶等酶類，這些酶可分解皮脂，產生游離脂肪酸形成酸性環境[20]。這就造成一種在酸性環境下不斷增殖分解的循環過程，致使皮損部位的游離脂肪酸濃度進一步升高，并刺激KC的過度角化。同時，在P.acnes所含有的提取物成分中，包括胞漿蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸，均可促使角質細胞的整合素(integrin)和絲聚蛋白(Fillagrin)表達上調，而表達上調的整合素和絲聚蛋白因具有加強角質細胞之間粘附的作用，從而進一步促進角化[21]。Olivia等[18]對表皮的P.acnes誘導角質形成細胞增殖的現象進行分析，還發現了P.acnes還可通過IGF-1、IGF-1R途徑誘導和刺激角質形成細胞的增殖分化。綜上所述，在P.acnes的作用下，使得毛囊皮脂腺導管內的KC過度增生和脫落減少，最終導致毛囊皮脂腺導管的過度角化。由此可見，在痤瘡的發生發展過程中，P.acnes也可起到促進毛囊皮脂腺導管角化過度的作用[22]。

4 P.acnes和痤瘡炎性反應的關系

P.acnes作為痤瘡疾病發展過程中的主要致病菌，除了上述所介紹的關系外，其作為厭氧桿菌本身也可導致痤瘡炎癥的發生。痤瘡的炎癥反應主要是由固有免疫和適應性免疫這兩部分參與，而P.ances與這兩部分的免疫均有一定的聯系。

4.1 P.ances和固有免疫的關系：在痤瘡固有免疫反應中，其參與的成分包括有抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)、基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)和Toll樣受體(Toll-like receptors ，TLRs)，其他的參與成分還包括有5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)、激活蛋白-1(Activator protein，AP-1)、細胞因子(Cytokines)、過氧化物酶體增殖物激活蛋白(Peroxisome proliferator-activated proteins，PPARs)和病原體相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)等[23]。在這些參與成分當中，P.acnes均可與之相互影響，以下將主要介紹P.acnes與TLRs、AMPs、MMPs這三種蛋白質的關系。

4.1.1 P.ances和Toll樣受體(TLRs)：TLRs作為跨膜蛋白受體，負責監視外源性病原體的入侵[24]。在痤瘡患者表皮的角質細胞中發現了TLR-2和TLR-4的過度表達，這種表達與KC受到P.acnes中細胞成分(包括胞漿蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸)的刺激有一定的關系[25]。Jenny Kim[26]等發現在P.acnes所致的炎癥反應中，TLR受體與P.acnes中的相應配體結合對炎癥反應的激活起到一定的作用。目前人們已經識別出的TLR受體包括TLR-1、TLR-2、TLR-3至TLR-10，而TLR-2作為參與炎癥反應過程的一種受體，存在于單核細胞內。P.ances刺激單核細胞表達TLR-2和TLR-4，TLR-2能夠促使其合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎癥因子參與炎癥反應，而其表達的TLR-4對炎癥因子的產生并沒有明顯的影響。Jugeau[27]等發現P.acnes也能夠刺激角質細胞表達TLR-2、TLR-4，使角質細胞合成IL-1α、TNF-α炎癥因子來導致炎癥反應[15,28]，但并沒有進一步說明是哪種TLR的表達促進了炎癥因子的產生[29]。另外，Tchaptchet等[30]發現P.acnes參與的免疫調節還受到TLR-9的影響，目前除了TLR-2可以導致免疫反應外，推測TLR-9受體也可能參與了免疫反應的調節，其具體的作用機制還有待研究。

4.1.2 P.ances和AMPs(抗菌肽)的關系：抗菌肽(AMPs)作為低分子量蛋白質，廣泛存在于角質細胞、小汗腺細胞、肥大細胞、巨噬細胞和皮脂腺細胞中，具有一定抗菌、抗病毒和抗真菌感染的作用[31]，AMPs家族主要包括α-防衛素、β-防衛素(hBD)、抗菌肽、S100蛋白、核糖核酸酶(ribonucleases)和抗菌肽LL-37(cathelicidin LL-37)。在人類正常皮膚中，常見的β防衛素-2(hBD-2)、hBD-3和抗菌肽LL-37通常低表達，而在皮膚炎癥反應期間會表達上調。Trivedi等[32]在6例痤瘡患者皮損中發現了hBD2的表達。Jeong等[33]發現P.acnes能夠誘導KC和皮脂腺細胞產生hBD-2，可能與P.acnes刺激KC和皮脂腺細胞，并使其TLR表達上調有關。除了P.acnes通過激活TLR-2和TLR-4產生hBD-2外，也可以通過激活KC上的蛋白激活受體(protease activated receptors-2，PAR-2)途徑來實現。在痤瘡皮損中的hBD-2，也具有趨化中性粒細胞的特性，促進固有免疫反應[34]。

4.1.3 P.acnes和基質金屬蛋白酶(MMPs)的關系：在痤瘡患者的炎癥皮損中，Sato[35]等發現P.acnes也可通過PAR-2途徑刺激KC或皮脂腺細胞合成基質金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)。同時P.acnes可通過激活AP-1(激活蛋白-1，activator protein-1)途徑致使MMPs表達，推測MMPs、AP-1和PAR-2之間可能有一定的聯系。Luo等[32]發現PAR-2可通過結構域蛋白-1介導的通路激活AP-1蛋白,從而激活MMPs，說明了這種可能。MMPs具有使毛囊壁破裂，促進炎癥擴散的作用。隨著病情發展的過程并伴隨著P.acnes的不斷繁殖可加重MMPs的分泌[35]。Yaykasli等[36]發現MMPs還可能在基質重塑中發揮作用，這種作用可能與痤瘡的瘢痕形成有關。

4.2 P.acnes、體液免疫和細胞免疫之間的關系：關于痤瘡的體液免疫，筆者發現在痤瘡患者的血清中，抗P.acnes的IgG抗體和細胞因子水平均較健康人高[37]。在痤瘡的細胞免疫中，通過免疫組化發現真皮乳突中有CD4+T細胞的存在，考慮該部位的CD4+T細胞可能與E-選擇素、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、人類白細胞抗原-DR(HLA-DR)的表達有關，也暗示著痤瘡的發生發展也可能是一種IV型超敏反應，并促進了KC的增殖和微粉刺的形成。而關于細胞免疫和P.acnes之間的聯系還有待進一步的探討[38-39]。

5 小結

P.acnes以往被視為痤瘡發病的獨立影響因素存在，但隨著對痤瘡發病機制的進一步研究發現，P.acnes作為其中的一個環節，對皮膚免疫反應、皮脂分泌和角化過度等均有促進作用，而不是作為一種獨立的影響因素而存在。通過對P.acnes作用機制的認識，未來應該著重于研究如何控制痤瘡的病情發展，包括平衡微生物菌群，使皮膚恢復天然屏障；使用不易耐藥的抗菌藥來殺滅P.acnes；調整皮脂分泌過程以及改變皮脂成分。至于選擇何種方式來綜合性地控制痤瘡病情的進展，還需要今后進一步的研究和臨床實踐總結來完善。

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Research Progress in Pathogenesis of Propionibacterium Acnes

WANG Yi1,2，QIN Xiao-lei2
(1.Guangzhou Medical University,Guangzhou 511436,Guangdong,China;2.Department of Dermatology,Shenzhen Hospital,Peking University,Shenzhen 518036,Guangdong,China)

Acnes is a disease caused by multiple factors,the current prevalent mechanisms contain hereditary factors,excessive sebum secretion,Hyperkeratosis of sebaceous gland duct,in fl ammatory reaction of skin,propionibacterium acnes and androgen.However,Propionibacterium acnes has been regarded as one of the causes of illness in the past,it is gradually acknowledged that Propionibacterium acnes is not an independent pathogeny existing in the pathogenesis of acnes. Now this review is concerned about the pathogenesis and the development on Propionibacterium acnes so that we can fi nd a rational resolution and appropriate therapeutic schedule in the research.

propionibacterium acnes; in fl ammation; sebum; hyperkeratosis

R758.73+3

A

1008-6455(2017)11-0139-04

2017-09-09

2017-10-23

編輯/李陽利