肝臟疾病的運動療法及其研究進展

卞紅艷 馮 霞*

越來越多的流行病學證據表明，不良的生活方式已成為一些慢性疾病的重要危險因素。獨立于飲食習慣，久坐人群發生慢性疾病的危險性增加，而規律運動人群發生慢性疾病的危險性降低。這種關系在肥胖、糖尿病、動脈性高血壓、冠狀動脈性心臟病、骨關節炎和一些實體腫瘤（如乳腺癌、結腸癌）中得到證實，且運動的這種效應與其可以提高葡萄糖攝取、改善胰島素敏感性相關。隨著研究的不斷深入，科學家們發現運動還可以通過其他機制發揮保護效應。最近的研究表明，骨骼肌是一種內分泌器官，可分泌一些具有旁分泌和內分泌功能的“運動因子”，如筒箭毒堿、白介素IL-6、白介素IL-7、、白介素IL-8、白細胞抑制因子LIF等，而一些“運動因子”參與炎癥反應，在抗炎系統穩態的維持中發揮重要作用［1］。慢性肝病是一種高發、高危害性疾病，但運動治療慢性肝病的相關研究開展不久。目前的研究大都集中于運動對非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NFALD）的作用，最近運動與肝硬化、肝細胞癌和肝移植的相關研究逐漸也引起了人們的重視。

1 運動與NFALD

目前，NFALD是全球高發的慢性肝臟疾病，且其發病率仍不斷上升。但其具體發病機制不甚清楚。現有證據大都集中于能量代謝方面，即高能量攝入和消耗相對不足，而肝臟、脂肪和骨骼肌的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是發病的關鍵。與此同時，促炎脂肪因子、脂質過氧化、線粒體功能障礙、ROS引起的氧化損傷在NFALD的發生發展中也發揮著重要作用。這些機制將最終導致肝細胞受損和肝臟纖維化的產生［2］。

大量基礎實驗和臨床試驗表明，減重可以改善胰島素敏感性，改善糖和脂質代謝，提高內皮功能，降低血壓，抑制促炎因子的釋放，進而提高NAFLD的組織學特征并避免纖維化進展。

動物模型研究發現，運動可以降低機體脂肪含量，改善肝臟脂肪變性，改善胰島素抵抗并降低炎癥反應水平［3］。同控制能量攝入比較，運動還可以提高線粒體的β氧化能力，提高氧化酶活性，提高葡萄糖耐受性并抑制肝臟脂肪的再生成［4］。因而在某些方面，運動要優于能量攝入控制。一項觀察性研究發現，將規律運動同能量控制結合可以使NAFLD患者的ALT正常化［5］。基于該項研究，專家推薦通過至少減重3%～5%（理想7%）來改善肝臟內的脂肪含量［6］，而該目標的取得不但要通過控制能量攝入，還要通過運動來實現。對久坐人群的研究發現，有氧或無氧運動可以減少包括肝臟在內的內臟脂肪含量，增加脂肪氧化，提高胰島素敏感性［7-8］。運動也可以提高脂肪組織的胰島素敏感性，減少肝臟脂肪酸的輸入［9］。

在運動引起的代謝改變中，AMPK發揮著核心作用。AMPK作為一種能量感受器，在體內能量代謝中發揮著重要作用。運動導致ATP水平下降，胞質中AMP的水平升高，使胞內能量水平低下。AMPK會感知這些變化，通過AMPK的激活減少能量消耗，增加ATP的合成和使用效率，進而使能量恢復至正常水平。

運動也可能通過其他途徑起作用。如運動可以影響腸道微生態群的多樣性，并可能進一步影響宿主與微生態群的免疫交互作用［10］。腸道微生態群與宿主免疫、宿主代謝關系緊密，腸道微生態群的多樣性可以影響體內炎癥因子水平，并同一些免疫變應性疾病、代謝紊亂（如肥胖）相關。既往研究發現，飲食可以調控腸道微生態群的多樣性，進而影響宿主免疫與宿主代謝，而最新研究表明，運動也可以調控腸道微生態群的多樣性。但運動是否可以通過影響腸道微生態進而調控機體炎癥反應和NAFLD的進展有待進一步研究。

對于NAFLD患者，如何制定最佳的運動方案（時間+強度）仍是有待解決的問題。有氧和無氧抗阻力鍛煉4個月均可以減少肝臟脂肪含量、BMI和脂肪組織含量，并改善胰島素抵抗［11］。但是關于有氧和無氧運動在炎癥、纖維化等其他組織學改變上的作用差異尚不完全清楚。至于運動強度，NAFLD引發的肝臟纖維化在運動強度更大的情況下，纖維化改善更明顯［12］。

2 運動與慢性病毒性肝炎

運動對慢性病毒性肝炎的作用目前僅在慢性丙型肝炎中有所研究，這可能是因為丙肝病毒可以影響機體代謝。慢性丙肝患者的胰島素抵抗部分是由病毒調控的。研究發現，飲食限制和10000步/d的運動干預可以改善肥胖并慢性丙肝患者的胰島素抵抗，體內脂連素水平上升，而瘦素和抵抗素水平下降［13］。但通過該項研究尚不能判斷是體重下降還是運動使患者受益。

3 運動與肝硬化

肝硬化患者的運動能力下降。最大攝氧量VO2可用于評估個人的運動能力，研究顯示，運動能力同MELD或Child-Pugh得分估計的肝臟功能成負相關，在失代償期Child C級患者中VO2下降尤為嚴重［14］。一項研究顯示，135例因肝硬化而等待肝移植的患者中，88%患者的VO2下降［14］。引起運動能力下降的原因是多方面的，包括疲勞、繼發于門脈高壓的碳水化合物代謝障礙、肝細胞功能下降和能量-蛋白質的營養不良。而能量-蛋白質營養不良會導致患者骨骼肌含量下降，力量下降，這點在失代償期表現更為明顯。酒精性肝硬化患者易饑餓，出現少肌癥（骨骼肌量流失，強度和功能下降）。而且，門脈高壓性肺臟并發癥、酒精性心肌病會進一步降低患者的心肺儲備能力。

3.1 代償期肝硬化 運動與門脈高壓 Garcia-Pagan研究了肝硬化患者在急性運動前后門脈血壓等的變化情況，發現急性運動可使患者肝內阻力上升，門脈壓力升高，肝臟血流量減少［15］，這些變化同去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和加壓素等內源性縮血管物質增加有關。Garcia-Pagan同樣發現，普萘洛爾預處理會阻斷急性運動的升門脈壓力作用［16］。因此，雖然普萘洛爾具有負性變時、變力作用，若患者未出現肺門肺動脈高壓，β受體阻滯劑治療不會使患者氧攝取能力下降［17］。而且，肝硬化患者肝移植術后停用非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）不會導致患者氧攝取能力增強。

未接受β受體阻滯劑治療的門脈高壓患者，運動可能會增加門脈壓力進而使靜脈曲張出血的風險增加。而從一些長時運動研究得到的結果卻不能證實該假說。一些前瞻性研究表明，在8～16周的適量運動期間未出現靜脈曲張出血或出現失代償，且運動可以提高患者的有氧運動能力并提高生活質量［18-19］。在另一項研究中，對50例門脈高壓并超重或肥胖的肝硬化患者進行飲食和運動干預，42%的患者肝靜脈壓力梯度（HVPG）下降≥10%，52%的患者體重下降≥5%。肝臟血流未見明顯變化，而血清胰島素水平、胰島素抵抗指數和瘦素下降［20］。門脈壓力的下降可能和脂肪因子的減低有關，但究竟是體重減低還是運動在門脈壓力變化中起主要作用，這種變化是否只發生在肥胖患者身上仍有待研究。日本的最近一項人群調查結果顯示，步行5000步/d，控制30 kcal/kg的能量攝入，保持合理體重足以預防代償期肝硬化患者少肌癥的發生［21］。雖然這項研究有待前瞻性研究證實，但仍提示合理飲食和運動需要配合以提高晚期慢性肝病患者的預后。

3.2 失代償期肝硬化：運動與少肌癥、肝性腦病 少肌癥在失代償期肝硬化患者中高發，同預后不良相關。而在肝移植患者中，最大運動能力可以預估移植后90d、1年的高死亡危險人群，并估計術前并發癥的發生［22-23］。由于術前MELD評分不能有效估計肝移植人群的術后效果，最大運動能力測試在臨床上效用較大。

骨骼肌在血氨的清除中至關重要，相對應高血氨可損害骨骼肌的合成，導致少肌癥的發生。而肌肉丟失在肝性腦病的進展中也發揮著一定作用。一些學者據此提出，運動和支鏈氨基酸的補充可以緩解肌肉丟失，預防肝性腦病的發生。最近一項研究表明，亮氨酸［1.35mg/（kg·d）］單獨補充或同15min運動結合可以改善肝硬化大鼠腦水腫、肌肉丟失，提高代謝水平，并提高大鼠的認知和心理運動能力［24］。但需要強調的是，在未保證足夠營養和蛋白質供給的情況下，給予失代償期肝硬化患者運動是危險的。運動會加快蛋白質代謝，促使骨骼肌進一步丟失。因此運動前恰當的營養評估和營養補充是必要的。另外對有腹水和縮血管系統顯著激活的患者應謹慎運動，運動會導致該類患者的腎臟損害。

目前，最佳的氧攝取能力評估方法和運動方案仍有待制定。6min步行測試（6MWT）簡單、易行，適用于包括失代償期患者在內的大部分肝硬化患者。

4 運動與肝細胞癌

運動可以減少乳腺癌、前列腺癌等實體瘤的發生，但運動對肝細胞癌發生、發展影響方面的研究較少。一些隊列研究發現，運動強度同肝細胞癌的發生危險呈負相關［25］。至于其中的機制，Annalisa Berzigotti發現運動可以激活AMPK，抑制mTORC1的活性［26］。另外，運動可能增加腫瘤組織的血液灌流，改善腫瘤部位缺氧，進而抑制腫瘤向惡性表型轉化。運動對肝細胞癌的長期預后影響還未有研究。

5 運動與肝移植

肝移植后患者氧攝取能力下降是普遍、嚴重的。該現象由多因素引起，如移植術后長期臥床、免疫抑制藥物相關的肌病和移植排斥反應。后期，鈣神經素抑制劑對機體的影響、代謝綜合征及肥胖相關問題會進一步導致肝移植患者氧攝取能力的下降。因而，肝移植術后患者應堅持運動，但肝移植術后2年內堅持常規鍛煉的患者僅有50%。

移植術后運動的主要目的是恢復正常的運動能力，提高生活質量。現有證據表明，運動可以提高實體器官移植患者肌肉的質量、力量，并進而提高氧攝取能力。在一項隨機對照試驗中，常規運動可以提高移植術后患者的運動能力27%，但依從性僅為37%［27］。關于運動對移植術后患者代謝綜合征發生的影響，一項研究納入204例患者，其中59%存在代謝綜合征［28］。該研究發現移植術后1年，代謝綜合征的發生同運動不足相關，且這種關系獨立于年齡和移植前糖尿病。

6 回顧與展望

對于非酒精性脂肪肝病患者，運動是除能量攝入限制外的重要干預措施。同時，運動對代償期肝硬化患者是安全的，可以減少肝細胞癌的發生危險，并提高肝移植術后患者的運動能力和生存質量。綜上所述，在肝病的治療中，運動干預應引起大家的重視。但就運動干預對肝病作用，還有許多問題亟待解決。如運動影響肝臟疾病的分子機制，涉及時間、強度、頻率等運動方案的制定。為了提高肝病患者的預后，我們需要更加深入理解運動和營養的交互影響，并制定依從性更好的運動方案。

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