化療對(duì)卵巢毒性作用及生殖功能的影響

宋文嘉

【摘要】化療是治療惡性腫瘤的主要方法之一，越來(lái)越多的腫瘤患者病情得到緩解甚至早期者可治愈。但有關(guān)化療藥物所引起的多種不良反應(yīng)和多器官損害，也是醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注和重點(diǎn)研究的方向之一。本文主要就化療藥物對(duì)卵巢的病理學(xué)改變及生殖功能影響方面做一探究。

【關(guān)鍵詞】化療；卵巢；病理改變

化療是當(dāng)今臨床用于免疫性疾病治療和惡性腫瘤治療的重要手段之一，故被廣泛應(yīng)用與臨床。隨著化療的治療進(jìn)展，很多惡性腫瘤患者可以長(zhǎng)期存活甚至治愈，但是化療藥物對(duì)卵巢組織的毒性作用所引起的卵巢功能損害，進(jìn)而導(dǎo)致女性過(guò)早絕經(jīng)和不孕，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

1常用化療藥物對(duì)卵巢的毒性作用

由于不同的化療藥物的不同，其對(duì)卵巢組織的毒性作用也不相同。依據(jù)化療藥物對(duì)卵巢組織的損傷程度不同，將其分為：一直接對(duì)卵巢有損傷的藥物Ⅲ：代表藥烷化劑，如環(huán)磷酰胺，對(duì)性腺有明顯毒性作用，能加速原始卵泡啟動(dòng)并行成熟卵泡轉(zhuǎn)化，使卵泡池耗竭。另有多項(xiàng)研究表明腳環(huán)磷酰胺可致雌孕激素水平低下，半數(shù)以上化療婦女出現(xiàn)閉經(jīng)。二對(duì)卵巢損害近乎無(wú)的藥物，包括氨甲喋呤、氟尿嘧啶等，其作用主要針對(duì)分化期細(xì)胞。而此時(shí)卵巢中原始卵泡細(xì)胞尚處于靜止期，故幾乎不引起卵巢損害。③對(duì)卵巢損害作用未能明確的藥物H，如阿霉素、順鉑等藥物。

化療藥物中以烷化劑對(duì)全身各器官，特別是生殖系統(tǒng)的損傷最明顯，其中以環(huán)磷酰胺為例，其對(duì)性腺的毒性作用最顯著，尤其是對(duì)卵巢功能的影響不可忽視。Araya等將具有活性的環(huán)磷酰胺與人類(lèi)卵巢顆粒細(xì)胞進(jìn)行體外混合培養(yǎng)，培養(yǎng)結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組中的卵巢顆粒細(xì)胞中孕激素產(chǎn)生量較正常細(xì)胞明顯減少，同時(shí)該卵巢中卵母細(xì)胞的發(fā)育和分裂均受抑制。國(guó)外學(xué)者用相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示：環(huán)磷酰胺可致大鼠卵巢組織中出現(xiàn)廣泛的卵泡閉鎖、血清孕酮及雌二醇降低，表明其對(duì)卵巢具有潛在毒性。國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道如劉惠芬、楊冬梓等實(shí)驗(yàn)顯示環(huán)磷酰胺對(duì)卵母細(xì)胞的顆粒細(xì)胞有破壞作用，造成雌二醇分泌減少。

在臨床治療上，化療藥物對(duì)患者的卵巢毒性作用也十分明顯。有國(guó)外學(xué)者報(bào)道稱(chēng)對(duì)數(shù)百名化療后患者的卵巢組織取活檢后發(fā)現(xiàn)，其卵巢的卵泡數(shù)目有明顯減少，尤其是初級(jí)卵泡和次級(jí)生長(zhǎng)卵泡，甚至出現(xiàn)卵巢無(wú)卵泡生長(zhǎng)。Chapmanc以MVP（絲裂霉素、長(zhǎng)春地辛、順鉑）方案治療霍奇金淋巴瘤，報(bào)道顯示化療前卵巢活檢示每（5×5）mm卵巢組織中含有18～55個(gè)原始和初級(jí)的卵泡，而化療后其原始和初級(jí)卵泡數(shù)下降至少于5個(gè)。

2化療與卵巢早衰（POF）

卵巢早衰（premature overy failure，POF）是指月經(jīng)初潮年齡及第二性征發(fā)育正常的女性在40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)伴生殖器官萎縮，血清促卵泡素（FSH）和黃體生成素（LH）升高而雌二醇（E2）降低的一組臨床綜合征。臨床上化療藥物的周期性用藥，使原始卵泡的不斷減少，從而引起POF。有研究顯示使用如環(huán)磷酰胺類(lèi)的化療藥物，患者常常可能出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)及性生活不滿意等癥狀，嚴(yán)重者可引起不孕癥及POF。羅璐等研究發(fā)現(xiàn)烷化劑可使卵泡抗苗勒氏激素（AMH）表達(dá)減少，從而導(dǎo)致卵泡池內(nèi)原始卵泡短期內(nèi)大量發(fā)育并最終發(fā)生閉鎖，卵泡池中原始卵泡消耗增加，從而使卵巢儲(chǔ)備力明顯下降，而致卵巢功能衰竭。

3化療對(duì)卵巢損害的防治展望

綜上所述，化療對(duì)于卵巢的損害及生殖功能的影響是肯定的。烷化劑化療早期，卵巢的損害主要為原始卵泡急劇消耗，所以這一時(shí)期阻止原始卵泡的過(guò)度啟動(dòng)是保存卵巢功能的重點(diǎn)；而隨著化療的周期性推進(jìn)，卵巢局部血供障礙，顆粒細(xì)胞破壞明顯，雌、孕激素、促卵泡素和黃體生成素等性激素發(fā)生紊亂，臨床上可表現(xiàn)為月經(jīng)周期異常或是閉經(jīng)，或終將致POF。目前，有研究顯示，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）類(lèi)似物，可在一定程度上減輕化療藥物對(duì)卵巢的損傷，但臨床上尚無(wú)消除化療藥物對(duì)卵巢組織損傷的有效措施，在確定化療方案之前，應(yīng)重視對(duì)化療藥物的選擇和卵巢功能的保護(hù)，預(yù)防化療后POF的發(fā)生。因此，化療藥物對(duì)卵巢的毒性作用是復(fù)雜而長(zhǎng)期的，而卵巢保護(hù)則應(yīng)貫穿于化療各階段始末。