超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌的臨床研究

李華蓉，于曉玲

中國人民解放軍總醫院 介入超聲科，北京 100853

超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌的臨床研究

李華蓉，于曉玲

中國人民解放軍總醫院 介入超聲科，北京 100853

目的 探討超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌的安全性、有效性及臨床價值。方法 對2009年1月～2014年12月在我科接受微波消融聯合放射性粒子125I植入的肝癌患者29例，共29個病灶進行回顧性分析。觀察術后病灶大小變化，計算治療有效率，并觀察術后腫瘤標記物及白細胞數量變化情況，記錄術中及術后有無嚴重并發癥。結果 29例患者均在超聲引導下順利完成微波消融，第二日復查超聲造影后對剩余病灶進行125I粒子植入補充治療。術后隨訪5～29個月，治療后患者腹痛、腹脹、納差等癥狀明顯改善。術后1個月復查白細胞數目變化無統計學差異，未發現嚴重并發癥，腫瘤標記物明顯下降；術后1月、6月、12月的復查治療有效率分別為34.5%、79.3%、59.1%。結論 超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌是一種安全有效的方法，在臨床上有一定的應用價值。

肝癌；微波消融；125I粒子；超聲

肝癌已經成為全球范圍內發病率最高的腹部惡性腫瘤，其在中國的發病率最高，每年約有35萬人死于肝癌[1]。手術切除是治療肝癌的首選方法，但由于肝癌早期癥狀不明顯，大多數患者確診時已處于晚期，僅有約20%的患者適合手術治療。目前熱消融技術已經成為不適宜手術的原發或繼發性肝癌患者的普遍選擇[2-3]。由于微波消融與射頻等其他局部熱消融方法相比，具有熱效率高、升溫速度快、高溫熱場較均勻、凝固區壞死徹底、形態規則、邊界清楚等優勢，已經成為熱消融技術的首選，已取得了與手術效果相媲美的遠期療效[4]。然而，熱消融技術治療肝癌也存在一定的局限性，對于靠近膽總管或者血管的腫瘤，由于冷卻效果不好，限制了熱消融技術的應用。對于直徑＞5 cm的腫瘤，由于腫瘤體積大、生長不規則使微波消融對腫瘤的滅活不完全而容易出現殘癌，故對于這類肝癌仍需探索更好的治療方案。近年來，采用放射性125I粒子植入治療肝癌已經取得較好成效，由于其具有局部劑量高、周邊劑量驟減的特點，逐漸引起臨床醫生的重視[5]，但由于125I粒子不能完全殺死腫瘤中乏氧細胞，使其應用也受到一定限制。以微波消融聯合125I粒子植入治療肝惡性腫瘤，可以突破兩者的局限性達到預期療效。我科于2009年1月～2014年12月間采用超聲引導下微波消融聯合125I粒子治療肝癌并取得了滿意療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年1月～2014年12月在我科行超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌的患者29例，其中男21例，女8例，共29個病灶。年齡16～86歲，平均58.82±7.58歲。腫瘤直徑1.2～6.6 cm，平均3.05±2.31 cm。均采用超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療，術后輔以化療及免疫治療。其中有20例原發性肝癌，9例轉移性肝癌，原發病灶均已切除。20例原發性肝癌患者中有5例經外科切除后復發，2例TACE術后復發，后于我科行超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療。29個病灶均為靠近膽管及血管而消融不完全者。所有患者KPS評分均＞80分。所有患者術前均簽署知情同意書。

1.2 設備

（1）儀器設備：使用UMC-I超聲引導微波儀，消融微波頻率為2450 MHz；德國西門子Acuson Sequoia512彩色超聲儀，4V1凸陣探頭頻率為4.0 MHZ，配有相應的穿刺導向固定支架。

（2）125I：使用北京智博科技生物有限公司生產的125I粒子，長度為4.5 mm，直徑為0.8 mm，用鈦合金外科封存。粒子活度為0.5～0.7 mCi，其物理半衰期為59.6 d，產生27～35 keVγ射線。其組織輻射半徑是1.7 cm。術中用18GPTC針。碘125粒子布源依據巴黎系統原則[17]：①粒子植入按直線相互平行排列，各源之間等距，放射源斷面排列為正方形或正三角形；② 周密中疏原則，外周密集，間距1.0～1.5 cm，中心稀疏，使劑量分布更均勻，有效保護重要組織。

1.3 治療方法

所有患者完善術前檢查，術前行常規超聲和超聲造影檢查，明確病灶位置、數目、大小、血流情況、內部回聲及與周圍組織結構的關系。應用彩色多普勒超聲觀察病變區域的血流情況，確定合適的進針點及進針路徑。患者取平臥位或者左側臥位，超聲定位后常規消毒鋪巾，患者均取靜脈麻醉，超聲引導下行微波消融。術后第二天復查CEUS，觀察病灶消融情況。若有殘余病灶則行125I粒子植入補充治療。根據超聲造影提供的殘余腫瘤病灶徑線數值，依據海拉爾公式計算所需粒子數目。術者均穿鉛衣、戴鉛帽、鉛圍脖。患者取平臥位或左側臥位，行超聲檢查，后常規消毒鋪巾，用1%利多卡因行局部麻醉。超聲引導下將18GPTC針穿刺入病灶深部距邊緣0.5～1 cm，隨后用粒子槍將1顆消毒后的125I置入瘤體內，隨后退針0.5～1 cm繼續布源，以此類推，直至粒子覆蓋整個腫瘤，粒子間距均為0.5～1 cm。所有操作均需保證針尖清晰可見，若置入過程中病灶因氣體遮擋顯示欠佳，則結束治療，待第二日氣體消失后繼續置入。記錄患者術中及術后反應。治療后告知患者或家屬125I粒子植入術后注意事項。

1.4 術后處理及隨訪

操作完成后，行常規CT薄層掃描，應用我科自行研發的TPS系統進行術后粒子三維重建，評估植入情況，觀察粒子植入后腫瘤覆蓋率，若有漏植，及時補充。隨訪從患者植入粒子開始，觀察術前及術后白細胞數量（WBC）變化，相關臨床癥狀及甲胎蛋白（AFP）變化情況。通過CT或CEUS等影像學手段監測腫瘤情況（圖1）。療效評定采取RECIST1.1實體瘤療效評價標準：腫瘤消失并維持1個月為完全緩解（CR）；體積縮小50%以上并維持1個月為部分緩解（PR）；體積縮小不足50%為無變化（NC）或穩定（SD）；腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現為進展（PD），CR和PR均視為治療有效。

圖1 微波消融聯合125I粒子植入治療肝惡性腫瘤

1.5 統計學分析

采用STATA9.0統計軟件對數據進行計算，以mean±SD表示，采用方差分析F檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

29例患者均接受隨訪，中位隨訪期為21個月（時長范圍：5～29個月），隨訪過程中無病例死亡。患者術前WBC為（5.658±2.743）x109g/L，術后1月WBC為（4.845±1.593）×109g/L（P＞0.05），手術前后無統計學差異。術前腫瘤標記物檢測AFP為（89.45±3.51）g/L，術后一個月AFP為（21.35±5.34）g/L（P＜0.05），術后AFP數目明顯下降。術后復查有1月、6月、12月的治療有效率分別為34.5%、79.3%、59.1%（表1）。本組患者中5例（17.2%）術后有不同程度發熱，2例（6.9%）出現術中出血，3例（10.3%）術后訴傷口處疼痛，后自行緩解，無肝膿腫、氣胸、術后大出血等并發癥。微波消融及放射性粒子植入治療后患者腹脹、腹痛、納差等癥狀明顯減輕，自覺癥狀和心理狀況明顯改善。

表1 術后療效觀察

3 討論

目前肝癌的治療方法很多，主要有肝切除、肝移植、消融治療、介入治療、放射治療、藥物治療及生物免疫等。目前仍以手術切除病灶部位聯合局部或者全身化療為主，此療法可以明顯減少術后腫瘤復發率，提高患者的長期生存率，是應用最廣泛的根治性措施，但患者術后5年的生存率仍只有40%左右[6]。而對于不適宜上述療法的肝癌患者，可采取影像引導下行熱消融微創手術，大量文獻報道表明對直徑≤5 cm的肝臟腫瘤其治療遠期生存率可與手術切除相媲美。然而，對于直徑＞5 cm或者鄰近大血管以及膽管的腫瘤，其位置限制了腫瘤的熱消融治療[7-8]。對這些腫瘤行消融術后第2日超聲造影仍能發現殘余病灶，因此對于這類肝癌單純利用消融術并不能取得預期療效。近幾年來肝癌的多學科綜合治療已成為治療趨勢，根據患者的具體身體狀況（ECOG評分）、肝功能Child-Pugh分級、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤分期及經濟條件等制定最佳的個體化綜合治療方案。筆者的研究表明，對這些特殊部位的腫瘤，組織間粒子植入是一種安全有效的方法，將消融術與125I粒子植入聯合起來治療肝癌將可能明顯減少其復發率。目前國內外對這方面的研究報道相對較少，正處于探索研究階段。包國安[10]、劉紅山等[11]和Lin等[12]分別利用射頻消融聯合125I粒子治療肝癌且均取得了一定療效。而李凱等[13]在腹腔鏡下應用微波消融聯合125I粒子治療肝癌，有效降低術后局部復發率，特別是對于腫瘤最大直徑＞5 cm的單發病灶更明顯。有研究表明超聲造影能夠準確評估消融后殘余病灶大小，血流，所以筆者在微波消融前后對29例肝癌患者行超聲造影進行準確評估，既能保證準確性又減少對患者的輻射及噪音損傷。研究表明微波消融治療肝癌的療效及安全性與射頻消融相似，二者在消融范圍、并發癥、局部病灶殘留率等方面無明顯差異，但微波消融熱效率更高、升溫速度更快，且高溫熱場較均勻、凝固區壞死徹底，顯然前者更具優勢，所以在臨床應用日益增多。本研究中29例患者經超聲引導下微波消融聯合125I粒子植入治療后生活質量明顯提高，腹痛、腹脹、納差等癥狀明顯改善，術后1個月復查腫瘤標記物明顯下降，而術前術后的白細胞數目無明顯變化。

125I粒子植入屬于組織間內放療技術，與傳統的外放療技術相比有局部適形放療、副反應少等優點，目前在國內已經廣泛應用于多個部位的腫瘤的治療，包括肝臟、胰腺、轉移性淋巴結以及胸腹壁的轉移性病灶，并且取得了令人欣喜的療效。研究報道125I粒子植入殺傷腫瘤細胞的同時，對周圍鄰近的正常組織無明顯損傷作用[18-19]。羅開元等[14]研究發現肝癌術中聯合125I粒子永久植入后患者的局部復發率明顯低于術后化療組，且術后3年的生存率明顯提高。國外應用125I粒子治療前列腺癌已比較普遍，在肝癌治療上也取得了一定效果，如Ohio州立大學報道的肝癌切除后聯合125I粒子植入后，患者的生存期明顯延長。肝臟是放射敏感器官，肝細胞癌的放射敏感性相當于低分化鱗癌。熱消融術的普遍應用已經證明其效果基本與肝切除術無差別，因此將熱消融術與125I粒子植入術相結合治療肝癌，不僅可以減少患者的創傷和痛苦，而且可以降低復發率，延長生存期。

肝癌的微波消融技術和125I粒子植入放療技術均屬局部治療方法，二者結合有很好的互補作用，125I粒子能進一步破壞微波消融后殘余腫瘤細胞的增殖，從而抑制肝癌復發[15-16]。而放射粒子的治療效果與其分布密切相關，多數學者采用CT導向植入粒子，但CT導向因穿刺點易受肋骨遮擋、呼吸運動等因素會影響粒子植入的準確性，因此臨床應用上有一定局限性。而超聲引導下的治療有易于觀察進針方位，超聲圖像清晰利于觀察粒子位置的優勢，而且具有重復性強、簡便、無輻射等優點，易于被醫生和患者接受。在筆者的研究中29例患者并未發現嚴重并發癥，但與此同時，此種方法亦有不足之處。首先，125I粒子的劑量非常低，對生長迅速的腫瘤控制力不好，這與腫瘤本身的基因組學有關。其次，125I粒子治療過程中的關鍵問題是劑量分布，由于消融后的腫瘤殘余病灶常常是不規則的，因此加大了適形排布的難度，筆者在術前依據海拉爾公式計算出所需植入的大致粒子數目，術中嚴格遵循巴黎系統原則進行布源，采用超聲引導實時觀察排布情況，這也是超聲引導相對CT引導的一大優勢。目前臨床常用的三維術前規劃系統均不能做到完全的劑量均勻分布，這是導致治療后腫瘤復發的一個重要原因。術后筆者采用三維重建系統進行評估，以確保在足夠放射劑量下的粒子均勻排布，防止漏植，并可及時補充。此外，125I的療效與腫瘤的病理類型有很大關系，但這方面研究尚缺乏大宗病例報道，這將是臨床醫生研究的重點與難點。

綜上所述，超聲引導下的微波消融聯合125I粒子植入治療肝癌是一種安全有效的方法，在臨床上有一定的應用價值。但如何做到125I粒子均勻覆蓋腫瘤，仍是臨床醫生需要攻克的難題。

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Clinical Study of the Ultrasound-guided Microwave Ablation Combined with Iodine-125 Implantation in the Treatment of Liver Cancer

LI Hua-rong, YU Xiao-ling
Department of Interventional Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Objective To investigate the safety and efficacy of ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 implantation in the treatment of hepatocellular carcinoma. Methods From January 2009 to December 2014, 29 patients with liver cancer who underwent microwave ablation combined with radioactive iodine-125 implantation in our department were studied. The changes of lesion size, the efficiency of the treatment, and the changes of tumor markers and the number of white blood cells were observed and recorded. Results The procedure of microwave ablation were successfully performed for all the 29 patients under the guidance of ultrasound. The remaining lesions were treated with iodine-125. The next day after the microwave ablation. Follow-up were conducted within 5 to 29 months after operation. Patients reported that abdominal pain, bloating, anorexia, and other symptoms improved signifi cantly after the treatment; tumor markers decreased signifi cantly within 1 month after the treatment. One month after the treatment, the number of white blood cells were no signifi cant difference compared with the number during preoperative periods. No serious complications were found. The effective rate was 34.5%, 79.3%, and 59.1% respectively. Conclusion The ultrasound-guided microwave ablation combined with iodine-125 particle implantation is a safe and effective method that is worthy of clinical application.

hepatocellular carcinoma; microwave ablation; iodine-125; ultrasound

R473.73

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.01.014

1674-1633(2016)01-0055-04

2015-09-17

2015-10-08

國家自然科學基金（No.81171358）。

作者郵箱：lihuarong.happy@163.com