桃紅四物湯加減聯合激素治療對類風濕性關節炎MMP-9水平的影響

蔣雪峰

(無錫市中醫醫院風濕病科， 江蘇 無錫 214001)

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·傳統醫學·

桃紅四物湯加減聯合激素治療對類風濕性關節炎MMP-9水平的影響

蔣雪峰

(無錫市中醫醫院風濕病科， 江蘇 無錫 214001)

目的 探討桃紅四物湯加減聯合抗炎對類風濕性關節炎(RA)的治療效果及MMP-9水平的影響。方法 隨機數字表格法將90例RA患者分為觀察組與對照組各45例，觀察組采用桃紅四物湯加減聯合激素治療，對照組給予激素治療，比較兩組臨床療效、不良反應、臨床癥狀改善情況，同時治療前后行實驗室相關指標檢測。結果 兩組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，但觀察組顯效率44.44%顯著高于對照組的22.22%(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療后關節疼痛數、關節壓痛評分、關節腫脹評分、晨僵時間、血清ESR、CRP、MMP-9水平均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標(關節疼痛數除外)均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組均無明顯不良反應發生。結論 桃紅四物湯加減聯合激素治療類風濕性關節炎療效明確，能明顯抑制機體炎癥反應，降低MMP-9水平，進而顯著改善患者臨床癥狀。

類風濕性關節炎； 桃紅四物湯； 炎癥因子； 基質金屬蛋白酶

類風濕性關節炎(RA)典型癥狀為關節脹痛、多關節晨僵等，其發病機制尚不明確，多認為與炎性介質侵襲、免疫功能下降等有關，晚期發展成不可逆性畸形，多臟器損害，給患者身心帶來巨大傷害[1]。為此早期發現并積極治療RA對改善其預后具有十分重要的意義。RA以關節滑膜細胞浸潤為病理特點[2]，有研究[3]表明關節軟骨破壞與細胞外基質過度降解密切相關，而基質金屬蛋白酶(MMPs)對細胞外基質有一定的降解作用，因此認為MMPs參與RA發生、發展過程。近年來中西醫結合在RA臨床治療中應用較多且效果良好[4]，為此本研究采取桃紅四物湯加減激素治療RA，探討其療效及對患者血清MMP-9水平的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月至2016年3月就診的RA患者90例，隨機數字表格法分為觀察組與對照組，各45例。觀察組男15例，女30例；年齡34～75歲，平均(42.8±4.3)歲；病程0.7～12年，平均(5.7±1.4)年。對照組男16例，女29例；年齡36～78歲，平均(43.0±4.7)歲；病程0.9～13年，平均(5.5±1.5)年。對比兩組年齡、病程等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷依據1987年美國風濕病學會的分類標準[5]；中醫診斷依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：(1)符合RA中西醫診斷標準；(2)年齡34～78歲；(3)肝腎功能基本正常；(4)患者知情并同意治療。排除標準：(1)合并系統性紅斑狼瘡等其他風濕疾病；(2)相關藥物過敏者；(3)肝腎功嚴重障礙、凝血機制異常等；(4)精神異常、妊娠期或哺乳期婦女；(5)因依從性差等難以判斷療效、臨床資料不完整者。

1.4 治療方法 對照組予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H33021207)5 mg/次口服，2～3次/d。1個療程4周，干預2個療程。觀察組在對照組基礎上加以桃紅四物湯加減治療，基本成分：桃仁、赤芍、紅花各10 g，當歸10 g，熟地10 g，川芎15 g，寒甚者酌加桂枝、制附片；濕盛者添加薏苡仁、車前子、茯苓；風盛者加防風、蟬衣；病久者加桑寄生、黃芪，隨證加減。1劑/d，2次/d，150 mL/次口服。1個療程4周，共2個療程。

1.5 觀察指標 (1)臨床療效；(2)觀察記錄兩組患者治療前、治療2個療程后關節疼痛數、關節壓痛評分、關節腫脹評分及晨僵時間；(3)實驗室指標，治療前、治療2個療程后清晨空腹抽取患者肘靜脈血4 mL，通過全自動血沉分析儀測定紅細胞沉降率(ESR)，C反應蛋白(CRP)經由全自動免疫分析儀測定，同時通過酶聯免疫吸附法(ELISA)對兩組患者血清MMP-9測定，嚴格按照相關試劑盒說明書操作； (4)用藥結束后行肝腎功能、血常規等相關檢查，同時觀察用藥期間不良反應情況。

1.6 療效判定標準 顯效：治療后患者臨床癥狀及體征基本消失，實驗室相關指標恢復正常；好轉：治療后患者臨床癥狀及體征有所緩解，實驗室相關指標多數基本恢復正常；無效：治療后患者臨床癥狀及體征不變或加重，實驗室指標變化不大。總有效率=顯效率+好轉率。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組45例，顯效20例(44.44%)，好轉24例(53.33%)，無效1例(2.22%)，總有效率97.78%；對照組45例，顯效10例(22.22%)，好轉31例(68.89%)，無效4例(8.89%)，總有效率91.11%。兩組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組顯效率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 臨床癥狀改善情況 治療前，兩組關節疼痛數、關節壓痛評分、關節腫脹評分、晨僵時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標較治療前均明顯改善(P<0.05)，且觀察組治療后關節壓痛評分、關節腫脹評分及晨僵時間明顯少于對照組(P<0.05)。見表1。

組別n關節疼痛數/個關節壓痛評分關節腫脹評分晨僵時間/h觀察組45治療前15.40±5.342.23±0.452.32±0.403.48±0.30治療后2.16±2.02*0.50±0.31*#0.60±0.27*#0.33±0.20*#對照組45治療前15.45±5.472.24±0.442.33±0.423.50±0.34治療后3.10±2.78*1.07±0.36*1.22±0.34*0.76±0.23*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 RF、ESR及炎癥因子變化 治療前，兩組血清ESR、CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降幅度明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別nESR/(mm/h)CRP/(mg/mL)觀察組45治療前104.35±19.7323.15±5.00治療后60.10±15.05*#6.93±1.76*#對照組45治療前105.26±20.1724.08±4.87治療后79.86±16.12*11.62±2.70*

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 MMPs水平變化 觀察組治療前MMP-9(113.80±20.64) ng/mL,治療后(80.13±10.25)ng/mL；對照組治療前MMP-9(114.02±21.58) ng/mL ,治療后(98.24±12.36) ng/mL。治療后兩組MMP-9較治療前均明顯下降(P<0.05)，且觀察組治療后MMP-9明顯低于對照組(P<0.05)。

2.5 不良反應情況 用藥期間均無肝腎功能不全等明顯不良反應發生。

3 討 論

目前本病臨床無特效根治方案，西藥治療以抗炎治療聯合免疫抑制劑治療[7]。潑尼松作為臨床一種常見激素類藥物，具有抗炎、免疫調節作用，適用于自身免疫性炎癥疾病[8]，考慮到患者年齡、大劑量用藥毒副反應，本研究對照組選擇小劑量醋酸潑尼松片治療，治療8周后患者CRP等炎癥因子指標均明顯下降，而關節疼痛數等臨床癥狀及體征較治療前明顯改善，表明醋酸潑尼松片主要是通過抑制炎癥反應達到改善RA患者臨床癥狀的目的。對觀察組聯合中藥干預，發揮中醫藥整體、辯證優勢。

中醫認為RA與“痹病”等癥狀類似，其發病病機根本在于本虛標實，《濟生方》中記載“皆因體虛，腠理空虛，受風寒濕氣而成痹也”。指出痹病發生與正氣虧虛密切相關，累及肝、脾、腎三臟，而風、寒、痰、瘀為其標。筆者在借鑒前人研究基礎上結合臨床實踐經驗，認為RA與痰濁、血瘀有關。風、寒等外邪侵襲機體，久之進入經脈，導致經絡阻塞，延期難愈，對機體氣血津液運輸造成影響，血滯成瘀，津停成痰，導致血瘀、痰濁，進一步阻閉經絡，引發皮膚瘀斑、關節屈伸不利等癥狀；同時血瘀、痰濁與外邪再次結合后深入骨骱，引發關節腫脹、僵硬等癥狀。本研究90例患者均為痰瘀痹阻證，治療以活血祛瘀為主。桃紅四物湯包括當歸、熟地、川芎、赤芍、紅花、桃仁等成分，其中桃仁在于破血祛瘀，為君藥；紅花具有活血通絡、散瘀之痛功效，為臣藥；當歸具有活血補血、止痛功效，能有效調節機體免疫功能；熟地具有補血養陰功效；川芎主要功效為活血行氣、祛風止痛，適用于風濕痹痛等病癥，赤芍可活血化瘀、消腫止痛，為佐藥；諸藥共奏活血祛瘀、消腫止痛功效。本研究結果顯示相比單純激素治療，桃紅四物湯加減聯合激素治療對RA患者晨僵、關節疼痛、關節腫脹等癥狀改善作用更明顯，分析其原因可能為桃紅四物湯加減不僅能活血祛瘀，且能有效增強機體免疫功能，減輕炎癥反應。

炎癥反應在RA發病過程中有重要作用，TNF-α由關節滑膜巨噬細胞分泌而成，RA發生關節滑膜病變時TNF-α水平顯著上升，同時它對巨噬細胞、滑膜細胞、軟骨細胞有一定的刺激誘導作用，促使其產生IL-6等炎性介質加重關節損傷；CRP、hs-CRP被認為是炎性疾病診斷敏感指標，操作簡單[9-11]。另有研究[12]表明MMPs在RA發病過程中有參與作用。MMPs包括MMP-2、MMP-3、MMP-9等二十多種，其在細胞外基質降解中發揮關鍵作用[13]。其中MMP-9基因主要分布在染色體20q11.1～13.1，能有效維持細胞外基質降解、重塑動態平衡，它也含有Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ等多型膠原、纖維粘連蛋白、彈性蛋白等作用底物，同時MMP-3可能為MMP-9激動劑。本研究結果顯示相比單純激素治療，桃紅四物湯加減聯合激素治療在降低CRP水平及MMP-9水平上有明顯優勢，這可能為桃紅四物湯加減治療RA作用機制。

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