不同治療方法對潰瘍性結腸炎愈合質量的影響

黎莉 楊衛文 譚松 劉正勇 何天蘭

(貴陽市第二人民醫院消化內科，貴州 貴陽 550081)

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不同治療方法對潰瘍性結腸炎愈合質量的影響

黎莉 楊衛文△譚松 劉正勇 何天蘭

(貴陽市第二人民醫院消化內科，貴州 貴陽 550081)

潰瘍性結腸炎； 治療方法； 愈合質量

△通信作者

潰瘍性結腸炎(UC)是發生在消化道的慢性復發性炎性病變，其病因和發病機制尚不清楚，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要癥狀，治療目的是誘導緩解和維持緩解，避免疾病活動和復發，治療目標是追求內鏡下黏膜愈合。但既使黏膜愈合了，UC患者的腸道黏膜仍然存在持續的低度炎性反應，且與復發密切相關。因此，近年來有學者提出了組織學愈合的新目標[1]，以期提高愈合質量，防止復發，我們對此進行了探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年1月至2013年1月經電子結腸鏡和病理檢查確診的活動期潰瘍性直乙狀結腸炎患者85例，符合2007年全國炎癥性腸病研討會修訂的《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》中初發型UC診斷標準[2]，按Mayo內鏡評分 (MES)[3]及Geboes黏膜組織病理學炎性程度評分[4]，隨機分為3組：A組28例，男18例，女10例，年齡19～65歲，平均(39.5±3.1)歲。MES 5～11分，平均(8.3±2.4)分，Geboes評分 4.0～5.2分，平均(4.4±0.9)分；B組29例，男18例，女11例，年齡18～64歲，平均(38.8±5.2)分。MES6～11分，平均(8.4±2.6)分，Geboes評分 4.1～5.3分，平均(4.5±0.8)分；C組28例，男17例，女11例，年齡19～66歲，平均(38.8±4.2)歲。MES 6～10分，平均(8.4±2.3)分，Geboes評分4.0～5.3分，平均(4.5±0.7)分。3組性別、年齡、MES及Geboes評分無顯著差異，具有可比性；另選腸鏡檢查正常的健康體檢者25例為對照組，其中男17例，女8例，年齡20～61歲，平均(40.1±8.2)歲，MES為0分，Geboes評分為0～0.3分，平均(0.2± 0.08)分。臨床排除：(1)細菌性痢疾、阿米巴痢疾、腸結核等感染性結腸炎及克羅恩病、放射性腸炎、缺血性腸炎、變態反應性腸炎、結直腸癌患者；(2)外科手術后UC及有并發癥如中毒性巨結腸、腸穿孔、下消化道出血、癌變等的患者；(3)其他自身免疫性疾病患者；(4)妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1 血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)測定 各組患者空腹12 h后，收集清晨肘靜脈血10 mL，分離血清后于-20 ℃冰箱冷凍待測，具體實驗步驟嚴格參照ELISA試劑盒說明書，用酶標儀在450 nm波長處依次測定各組吸光度(OD值)，通過標準曲線計算血清TNF-α及IL-6水平。測定結束后治療組分別采用不同方法進行治療，療程結束后再次同法測定TNF-α及IL-6水平，試劑盒均購自上海勁馬公司，由專人盲法操作。

1.2.2 治療方法 A組予美沙拉嗪(佳木斯鹿靈制藥廠生產)1 g，Qid+雙歧三聯活菌片(內蒙古雙歧藥業股份有限公司生產)2 g，Bid口服；B組予美沙拉嗪1 g,Qid口服，同時予替硝唑(揚子江藥業有限公司生產)100 mL+慶大霉素(西南藥業股份有限公司生產)8萬U+蒙脫石散3 g(博福-益普生天津制藥有限公司)保留灌腸，Qd；C組予美沙拉嗪1 g，Qid+雙歧三聯活菌片2 g，Bid口服，同時予替硝唑100 mL+慶大霉素8萬U+蒙脫石散3 g保留灌腸，Qd。各組療程均為4周。

1.2.3 愈合質量判斷 各組治療結束后，由同一經驗豐富的內鏡醫師復查腸鏡，在原炎癥最明顯處取組織活檢，行MES及Geboes評分，MES≤1分為緩解期黏膜愈合[5]，Geboes<3.1分為組織學愈合，≥3.1分為炎性活動指標[6](慢性炎細胞明顯浸潤，上皮內有中性粒細胞增多，伴或不伴隱窩破壞及糜爛)，從而判斷緩解期黏膜愈合的 UC患者是否存在黏膜低度炎性反應。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組治療后的愈合質量見表1。

表1 各組治療后的愈合質量比較[n(%)]

注：與A、B組比較，*P>0.05，△P<0.05；與B組比較，**P>0.05。

由表1可知，A、B、C 3組的黏膜愈合率差異無統計學意義(P>0.05)；C組的組織學愈合率明顯高于A、B組，伴黏膜低度炎性反應率明顯低于A、B組(P均<0.05)，而A、B組間差異則無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 各組治療前及治療后達黏膜愈合者血清 TNF-α及IL-6水平比較見表2。

檢測項目對照組(n=28)治療前A組(n=28)B組(n=29)C組(n=28)治療后黏膜愈合者A組(n=22)B組(n=22)C組(n=25)TNF-α81.43±51.52▲ 319.81±72.32*312.75±70.54*329.92±67.55*89.23±52.51**85.79±54.57**82.73±51.99**IL-69.8±1.7▲15.5±3.6△15.1±3.4△15.6±3.8△10.6±2.5△△10.4±2.3△△10.2±2.1△△

注：與對照組比較，*P<0.01，△P<0.05；與治療前對應組比較，**P<0.01,△△P<0.05;與治療后各組比較，▲P>0.05。

由表2可知，治療前各組 TNF-α、IL-6水平均明顯高于對照組(P分別<0.01及0.05)，而治療后各組黏膜愈合者較治療前均顯著下降(P分別<0.01及0.05)達對照組水平(P>0.05)。

2.3 各組治療后達組織學愈合者及伴黏膜低度炎性反應者血清TNF-α及IL-6水平比較見表3。

檢測項目組織學愈合者A組(n=10)B組(n=11)C組(n=21)伴黏膜低度炎性反應者A組(n=12)B組(n=11)C組(n=4)TNF-α84.54±52.15*82.48±50.17*81.88±49.19*△93.96±57.1888.67±55.2983.59±51.25△IL-610.2±2.2*10.1±1.9*9.9±1.8*△11.1±2.710.7±2.610.5±2.1△

注：與各組治療后伴黏膜低度炎性反應者比較，*P>0.05;與本組中A、B組比較，△P>0.05。

由表3可知，各組治療后達組織學愈合者與伴黏膜低度炎性反應者之間血清TNF-α、IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)，而組織學愈合者及伴黏膜低度炎性反應者中不同治療方法組之間差異也無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

UC的治療一直是困擾臨床的難題，傳統的治療目標是控制癥狀、維持緩解、預防復發和防止并發癥。在這一目標指導下進行治療有25%～50%UC患者呈現慢性活動性經過，部分進展呈暴發性發作，約20%患者需要外科手術，術后又有約50%發展為儲袋炎或糞便失禁，影響生活質量[7]。新的治療目標即盡快誘導并維持長期緩解、黏膜愈合、防止并發癥以改善生活質量，還強調黏膜愈合是評價藥物療效的一項重要指標[8]。但緩解期黏膜愈合的UC患者，仍有40%～50%腸道黏膜組織中存在不同程度的炎性改變[9]，使其易于臨床復發。研究[6]發現Geboes≥3.1分的黏膜愈合UC患者年復發率達37%，而Geboes<3.1分的年復發率僅9%。提示組織學愈合才是治療的理想目標。本組達黏膜愈合的UC患者中39.1%仍伴有黏膜低度炎性反應，這與文獻報道相吻合。

UC的病因和發病機制目前仍不清楚，可能與持續的腸道感染、腸黏膜組織內免疫調節紊亂、腸黏膜屏障受損、環境和基因易感等因素有關。文獻[10]報道，UC患者腸黏膜細菌濃度明顯增高，主要是厭氧菌和大腸桿菌，而雙歧桿菌、乳酸桿菌比例顯著降低，益生菌和抗生素治療UC可能會有較好效果[11]。美沙拉嗪是治療UC的基礎用藥，蒙脫石散與美沙拉嗪聯用能抑制細胞凋亡，降低腸黏膜通透性，效果優于單獨使用美沙拉嗪[12]。本組采用美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌片(主要成分為雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌)口服及美沙拉嗪口服聯合替硝唑、慶大霉素、蒙脫石散灌腸治療UC，其黏膜愈合率分別為78.6%及75.9%(P>0.05)，組織學愈合率分別為45.5%及50.0%(P>0.05)，黏膜低度炎性反應率分別為54.5%及50.0%(P>0.05)，差異均無統計學意義。而將其結合后采用美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌片口服，同時給予慶大霉素、替硝唑及蒙脫石散灌腸治療UC，其黏膜愈合率可高達89.3%。雖然與前兩組相比差異無統計學意義，但其組織學愈合率達84.0%，有顯著提高(P<0.05)。黏膜低度炎性反應率明顯降低(P均<0.05)，即愈合質量明顯提高。TNF-α、IL-6主要由單核巨噬細胞產生，有廣泛的促炎作用，UC活動期血清水平顯著增高[13]，與本組結果吻合。3組治療后血清TNF-α、IL-6水平顯著下降，但組織學愈合者和黏膜低度炎性反應者比較差異并無統計學意義(P均>0.05)，提示臨床不能根據血清炎性細胞因子TNF-α及IL-6的水平變化判斷愈合質量。 綜上所述，本研究結果提示采用美沙拉嗪聯合益生菌口服及抗生素加蒙脫石散灌腸治療UC具有較好的療效，能顯著提高UC的愈合質量，值得臨床推廣，但不能僅根據血清炎性細胞因子的變化來判斷愈合質量。

[1] 王承黨，郭曉雄.潰瘍性結腸炎緩解期的腸道黏膜低度炎性反應及其意義[J].國際消化病雜志，2014，34(1)：3-5.

[2] 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見[J].中華消化雜志，2007，27(8)：545-550.

[3] Schroeder KM，Tremaine WJ，Ilstrup DM.Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for miidly to moderately active ulcerative colitis.Arandomized study[J].N Eng J med，1987，317(26)：1625-1629.

[4] Geboes K，Ridden R，Ost A，et al.A reproducrible grading scale for histological assessment of information in ulcerative colltls [J].Gut，2000，47(3)：404-409.

[5] Colombel JF,Rutgeerts P，Reinisch W，et al.Early mucosal healing with infliximab is associated’with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis [J].Gastroenterology，2011，14(10)：1194-1201.

[6] Bessissow T， Lemmens B， Ferrante M，et al.prognostic value of serologic and histologic markers on clinicai relapse in ulcerative colitis patients with mucosal healing [J].Am J Gastroenterol，2012，107(11)：1684-1692.

[7] Mowat C，Cole A，Windosor A，et al，Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults [J].Gut，2011，60(5)：571-607.

[8] 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組.炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年) [J].中華消化雜志，2012，32(12)：796-813.

[9] Baars JE， Nuij VJ， Oldenbur JB， et al.Majority of Patients with lnflammatory bowel disease in clinical remission have mucosal inflammation[J].Inflamn Bowel Dis，2012，18(1)：1634-1640.

[10] Akexabder S，李炎,摘.炎癥性腸病患者腸道黏膜細菌濃度增高 [J].國外醫學：消化系疾病分冊，2003，23(3)：190-191.

[11] 陳立平，王偉，夏冰.腸道微生態在炎癥性腸病診斷與治療中的應用 [J].中華消化雜志，2013，33(12)：808-810.

[12] 遠孟夢， 熊晶晶，趙川，等.蒙脫石散與美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎大鼠腸上皮細胞凋亡的影響 [J].世界華人消化雜，2014，22(20)：3911-3917.

[13] 魏思忱，李春英.細胞因子與潰瘍性結腸炎治療的研究進展[J].國際消化病雜志，2008，28(5)：380-382.

R574.62

B

1000-744X(2016)10-1068-03

貴陽市科技局立項科研課題項目(20141001)

2016-06-01)