重大臨床試驗向死而生

2016年，估計沒有哪個宣布失敗的臨床試驗像禮來治療阿爾茨海默癥藥物試驗那樣，引來無數唏噓。

在Ⅱ期和2個Ⅲ期臨床研究均未能證實藥物可以改善患者認知能力的背景下，禮來認為之前試驗積累的數據表明這一藥物對輕度阿爾茲海默癥患者能夠產生效果，因此2013年再斥巨資啟動新一輪包括2000多名輕度癥狀患者參加的大型Ⅲ期研究。

終于，3年后的11月，禮來宣布阿爾茲海默癥在研藥物的第3個Ⅲ期臨床結果未能到達臨床終點，試驗最終失敗。

25年、30億美元是禮來在阿爾茨海默病領域已投入的時間和金錢。至此，阿爾茲海默癥雖被更多人認知，相關藥物研發也被無數人期待，但現在，這一疾病的藥物研發史上又多了一次災難性失敗。

沒有什么比臨床試驗更能體現新藥研發的艱難險阻和九曲回腸了。而臨床試驗中最嚴重的情況、對整個試驗打擊最大的莫過于受試者死亡。

2016年伊始，由法國一家CRO公司負責開展的健康人Ⅰ期研究中，出現6名受試者出現嚴重不良反應，其中1名死亡。這是一種用于治療焦慮癥的研究藥物。法國監管機構最終查出原因，雖然試驗未違背任何法規，但試驗藥物劑量遞增進程過快。這一事故直接引發的后果是，歐洲藥品管理局為此發布首次人體臨床試驗指南修訂征求意見稿。

這起受試者嚴重不良反應致死事件似乎只是2016年的全球醫藥行業臨床試驗挫敗頻發的一個開始。新藥研發大環境愈發艱難，所以人們對于臨床試驗的失敗也顯得會格外敏感。

癌癥治療手段中的CAR-T新貴Juno公司就在7月至11月不到5個月的時間內，發生了4起受試者死亡事件，隨后公司主動暫停了該療法的Ⅱ期臨床試驗，而這也基本宣告這一藥物試驗的失敗。發力癌癥新藥開發的“丙肝藥王”吉列德，也因為臨床試驗中出現感染相關死亡等嚴重不良事件，全部暫停旗下的一款腫瘤新藥的6個新藥開發項目。

臨床試驗中的死亡事件常常悲傷，有時猝不及防。但大多數情況下，決定臨床試驗成敗的是理性又冰冷的數據。為此，有人孤注一擲，有人中途收手，有人再謀其他。

雖然是熱門靶點，但默沙東還是宣布終止一款DPP-4抑制劑藥物的Ⅲ期臨床試驗。外界猜測終止的原因可能是因為試驗藥物并沒有足夠的安全性，默沙東對最終的結果信心不足。不管如何，7000多名受試者參與的9個Ⅲ期臨床試驗費用也都隨著終止的決定直接作廢。

還有輝瑞令人意外地宣布終止Ⅲ期階段的熱門降脂藥PCSK9單抗藥物研發，理由是這一款試驗藥物在降脂強度上沒有達到預期，而且相比其他PCSK9抑制劑有更高的不良反應發生率。一度被認為最有希望治愈乙肝的藥物研發被Arrowhead終止，只剩半路夭折。

新藥臨床試驗的結局除了失敗、終止之外，另謀他路也是一個。

2016年，腫瘤免疫療法可以說是最大熱門，而PD-1則是熱門中的熱門。BMS也憑借著自己全球第一款免疫腫瘤產品PD-1抑制劑Opdivo在這一領域扶搖直上。這一產品連續獲得6個突破性藥物資格，被視為“超級重磅炸彈”。然而，BMS卻在其中最重要的一個適應證—非小細胞肺癌上，失利了。BMS宣布Opdivo針對這一適應證一線用藥的Ⅲ期試驗失敗。

原因是與標準治療相比，表達PD-L1達到5%及以上的初診非小細胞肺癌患者使用Opdivo后無進展生存期未有明顯的改善。消息導致BMS股價下跌16%，市值蒸發200億美元。因此，BMS決定重新調整臨床試驗方案，繼續攻堅其他適應證。

新藥研發像是一個黑洞，但無數制藥企業、科學家、資本方前仆后繼地跳進來，為了人類健康的崇高使命，也為了貨真價實的滾滾利潤。幾乎沒有一家大型制藥企業宣布減少自己的研發投入，把年銷售額的20%用來藥物開發已經巨頭們在研發創新方面的標配。

但現實就是這樣，新藥開發的成功率逐年走低，看一眼FDA2016年獲批的新藥便知，只有22個新藥獲批，這個數字遠遠低于FDA過去10年新藥獲批的平均值。

不過，隨著科學研究不斷取得新發現，更多令人期待的熱門新藥研發出現，它們需要的可能是時間，再加上一點點運氣。