糖基化終產物與糖尿病微血管并發癥

摘要：非酶糖基化終產物是蛋白質、脂質和核酸等大分子物質的游離氨基與還原性糖發生非酶反應所生成的穩定的共價化合物。近年來相關研究表明，AGEs在糖尿病微血管并發癥中占有重要地位。

關鍵詞：糖基化終產物；糖尿病；微血管并發癥

1 糖基化終產物（AGEs）概述

1.1 AGE是形成過程 1912年糖基化終產物最初被化學家Maillard發現，它是一種改變食物味道和營養價值的穩定性棕色物質。糖基化終產物的形成大致可分為3個階段：①葡萄糖與蛋白質、核酸、脂質等大分子物質上的游離氨基酸結合，在非酶促反應條件下迅速縮合形成不穩定的schiff堿。②不穩定的schiff堿經過一段時間的化學重排后形成性質相對穩定的Amadori產物（也稱早期糖基化產物）。臨床上廣為人知的HbA1c和果糖胺即為Amadori產物。③早期糖基化產物累積，經過氧化、縮合、水合等一系列復雜化學反應，形成性質穩定的不可逆的終末產物，即AGEs。

1.2 AGEs的結構 目前明確的AGEs成分有：戊糖苷素、交聯素、N-羧甲基賴氨酸（CML）、3-脫氧葡萄糖酮酸、苯妥西定、咪唑嚨、乙二醛、吡咯醛、咪唑酮等。

1.3 AGEs生化特點 大多數AGEs都具有獨特的生化特性：顏色呈棕色；熒光特性，在370nm激發，440nm釋放熒光；交聯性，蛋白質等大分子物質能以糖基化為橋梁連成更大的物質，即使去除糖，它們之間仍能通過側鏈交聯，形成分子量極大的物質；對蛋白酶等穩定，不易被降解；許多細胞如巨噬細胞、系膜細胞、平滑肌細胞、內皮細胞等表面均能表達與AGE結合的受體，通過AGE-受體相互作用可以影響這些細胞的結構和功能。

AGEs廣泛存在于人體的血液及各種組織中，蛋白非酶糖基化反應在生理環境即可發生，并隨著年齡增長而緩慢增加。持續高血糖循環中AGEs濃度明顯增加，這已在糖尿病動物與患者所證實；體外高糖也能誘導AGEs生成。高糖可誘導機體許多蛋白質如白蛋白、低密度脂蛋白、晶狀體蛋白、神經蛋白、細胞外基質蛋白等形成AGEs，其生成速度與修飾靶蛋白的更新速率、血糖濃度及高血糖的持續時間有關。

1.4 AGEs的病理生理作用

1.4.1非受體途徑 是指直接損傷，幾乎所有的蛋白都能成為AGEs修飾的目標，經AGEs修飾的蛋白會極大地改變受影響組織的結構、機械力和功能。一些位于組織間質的長壽命蛋白質如細胞外基質和結構蛋白，由于更新比較緩慢而更容易被修飾。AGEs誘使膠原發生交聯，不易被降解，從而加速組織纖維化。細胞內的蛋白也可以被修飾。細胞內AGEs濃度的增加使一些重要的蛋白質結構損壞，從而引起細胞功能障礙。細胞內AGEs使DNA發生損傷，也可能是糖尿病腎病和血管疾病產生的一個重要原因。

1.4.2受體途徑 目前已知的AGEs受體包括巨噬細胞清道夫受體Ⅰ和Ⅱ、寡糖轉移酶-48（AGE-R1）、80K-Ⅱ磷蛋白（AGE-R2）、乳鐵蛋白及AGEs受體（Receptor for AGE，RAGE）等受體。目前最受關注、研究較為深入的AGE受體是RAGE，RAGE是細胞表面分子中免疫球蛋白超家族中的一個成員，很多細胞的表面如單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、腎小球上皮細胞等都有RAGE的表達。RAGE與AGEs結合后，激活一系列通路和核轉錄因子（NF-kB）、磷酸肌醇-3-激酶、p38促分裂素原活化蛋白激酶等，增加IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達及釋放，增強機體氧化應激，進而改變組織細胞的結構和功能，從而造成組織損傷。

2 AGEs與糖尿病微血管并發癥

目前，相關研究表明，糖尿病患者體內蛋白質受持續高血糖影響，極易被非酶促糖基化修飾，并且持久的高血糖會導致人體內許多結構蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的AGEs。越來越多的證據表明，AGEs與糖尿病微血管并發癥的發生、發展有著密不可分的聯系。

2.1 AGEs與糖尿病腎病 AGEs導致糖尿病腎病的機制：①直接毒性作用：AGEs可對腎臟產生直接毒性作用。首先AGEs的形成與沉積，可引起細胞外基質的分子結構、功能發生改變。AGEs形成后，可直接降低Ⅳ型膠原分子間結合能力，使受損的空間框架結構；層粘連蛋白及其聚性和Ⅳ型膠原分子和HS-PG減少，腎小球基底膜支架孔徑增大，通透性增加，導致蛋白尿和糖尿病腎病的連接。其次，AGEs具有化學趨向性，可促使單核-巨噬細胞向細胞外基質遷移，并引起單核-巨噬細胞、內皮細胞和系膜細胞分泌可導致腎小球增殖性病變的細胞因子，如TNF-α、IL等。②間接毒性作用：AGEs可通過受體途徑對腎臟造成間接地毒性作用。AGEs與細胞表面RAGE結合后，激活RAGE并作為信號轉導受體激活細胞內各種信號轉導通路，包括P21腎素-血管緊張素（RAS）、P38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，進而引起大量促炎細胞因子、生長因子和粘附分子等的表達和釋放，從而引起慢性細胞活化和組織損傷。

2.2 AGEs與糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，其發病機制尚不確 切.糖尿病時，AGEs生成增多并沉積在視網膜內皮細胞、周細胞及基底膜，促進白細胞活化、黏附和浸潤，增加視網膜毛細血管通透性。研究表明，AGEs通過與視網膜毛細血管周細胞特異性受體RAGE結合，激活NF-kB，從而降低其抗氧化物酶的活性，增加脂質過氧化物的含量。而AGEs的增加可上調視網膜毛細血管細胞RAGE的表達，促進RAGE與AGEs結合，增加視網膜毛細血管周細胞的氧化性損傷，導致周細胞選擇性喪失，引起糖尿病視網膜病變的發生、發展。

2.3 AGEs與糖尿病周圍神經病變 糖尿病患者外周神經纖維的缺失主要是由于AGE的累積，Strack等通過半定量散點圖的方法發現糖尿病大鼠的外周神經組織中CML和3-DG的含量增加。AGE可以引起微管蛋白和神經絲的改變，從而影響軸突運輸，而軸突運輸的中斷可促使神經纖維發生萎縮和退化。

綜上所述，糖基化反應參與糖尿病微血管病變的發生發展，因而可通過阻斷糖基化反應的不同環節來獲得治療，減少糖尿病微血管并發癥的發生、發展。

參考文獻：

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編輯/成森