放射治療ⅠE期非結膜眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤的劑量效應和預后

趙水喜，俞立權，布 潔，曹京旭，肖利華

放射治療ⅠE期非結膜眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤的劑量效應和預后

趙水喜1，俞立權1，布 潔1，曹京旭1，肖利華2

目的 評價放射治療ⅠE期非結膜原發眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤的劑量效應和預后。方法 回顧性分析2003-11至2012-03收治的影像資料完整可測量33例(42只眼)ⅠE期非結膜原發眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤患者資料。 結果 照射劑量18 Gy時與27 Gy時，依據WHO標準評價療效，緩解率分別為31%和42.9%(P=0.258)；依據RECIST標準評價療效，緩解率分別為28.6和38.1%(P=0.355)。全組患者局部控制率100%。全組患者的5年、10年總生存(OS)率分別為96.8%和84.7%； 5、10年無進展生存(PFS)率分別為89.6%和89.6%。接受≥30.6Gy組與27 Gy組，5、10年總生存(OS)率分別為100%、80%和95.7%、95.7%(P=0.8578)； 5、10年無進展生存(PFS)生存率分別為83.3%、83.3%和91.1%、91.1%(P=0.6497)。 結論 非結膜原發眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤對放射治療敏感。從局部控制和長期生存的觀察結果顯示，27 Gy的照射劑量是足夠的。探索最佳的照射劑量需要開展前瞻性大樣本的劑量效應觀察研究。

黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤；眼附屬器淋巴瘤；放射治療；劑量效應

眼附屬器淋巴瘤占全身淋巴瘤的2%[1，2]，占全身結外病變的6%[3]。眼附屬器原發淋巴瘤最常見的組織亞型為黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤，占眼眶原發淋巴瘤的比例西方國家為36%～66%[4-7]，日韓的比例為80%～98%[8-13]。臨床實踐顯示單純放療ⅠE期病變可以獲得良好的局部控制和長期生存[14-29]。然而目前尚無一致可接受的處方劑量推薦[14，16，18，21，22，25，27]。眼附屬器黏膜相關組織型淋巴瘤放療后消退緩慢[18，22，24，25，30]，一些學者試圖嘗試進一步補量獲得腫瘤完全緩解，結果帶來嚴重的并發癥[14，19，25，30]。本研究依據WHO、RECIST療效評價標準回顧性分析放射治療非結膜眼附屬器黏膜相關組織型淋巴瘤的劑量效應和預后。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2003-11至2012-03收治的影像可評價33例，ⅠE期非結膜原發眼附屬器黏膜相關組織型淋巴瘤。男28例，女5例。年齡33～85歲，中位年齡59歲。原發雙眼病變10例，右眼眶10例，左眼眶13例，共43眼。影像可測量42眼。劑量27 Gy，23例(29眼)；30.6～45 Gy，10例(13眼)。

1.2 臨床分期 臨床分期檢查包括病史、體格檢查；化驗檢查包括血常規、肝腎功能、乳酸脫氫酶、血沉、風濕因子、蛋白電泳、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM、IgE)、免疫球蛋白G亞型(G1、G2、G3、G4)、白介素2、甲狀腺功能全項；眼眶MRI或CT；胸部、腹部、盆腔CT；骨髓活檢。采用Ann Arbor分期原則，ⅠE期定義為原發腫瘤局限眼眶，單側病變或同時發生的雙側病變。

1.3 放射治療 全部患者采用CT模擬定位。眼眶病變放療臨床靶體積為排除眼球的全眼眶。計劃靶體積為臨床靶體積外放3 mm。19只眼采用懸掛擋鉛遮擋晶體，3只眼采用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體。放療中位劑量27(27～45)Gy，分次劑量180c Gy。23例29只眼接受27 Gy照射，10例13只眼接受30.6～45.0 Gy照射。

1.4 療效評價 分別依據WHO療效評價標準和RECIST療效評價標準評價近期療效。總生存時間指放療開始時間到死于任何疾病、最后隨診日期或截止觀察日期。無進展生存是指放療開始時間到疾病復發、進展或最后隨診日期或截止觀察日期。

1.5 統計學處理 采用SPSS10.0軟件進行數據分析與處理,生存率分析采用Kaplan-Meier方法，組間生存率比較采用Log-rank檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 局部控制和長期生存 全組患者局部控制率100%。全組患者的5年、10年OS率分別為96.8%和84.7%；5年、10年PFS率分別為89.6%和89.6%(圖1)。

圖1 全組總生存率和無進展生存率曲線

Ⅰ期原發非結膜眼附屬器黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤單純放療全組總生存率和無進展生存率曲線(5年、10年OS率分別為96.8%和84.7%；5年、10年PFS率分別為89.6%和89.6%)

2.2 近期療效 (1)WHO標準療效評價： 42只眼接受≥27 Gy，放療前病變長徑最大垂直徑積中位471.5(80～1410)mm2，18 Gy后病變長徑最大垂直徑積中位245(0～784)mm2，27 Gy時病變長徑最大垂直徑積中位241.5(0～650)mm2。18 Gy時與27 Gy時病變緩解率分別為31%(13/42)和42.9%(18/42)，差異無統計學意義(P=0.258)。(2)RECIST標準療效評價：42只眼接受≥27Gy，放療前病變長徑中位26(12～44)mm，18Gy后病變長徑中位20.5(0-39)mm， 27Gy時病變長徑中位20(0～39)mm。18Gy時與27Gy時病變緩解率分別為28.6(12/42)和38.1%(16/42)，差別無統計學意義(P=0.355)。

2.3 預后 (1)放療反應與預后： 放療27 Gy時應用WHO評價放療緩解與穩定者5年OS率分別為92.3%和100%(P=0.5151)；5年PFS生存率分別為91.7%和88.2%(P=0.7051)。應用RECIST評價放療緩解與穩定者5年OS率分別為90%和100%(P=0.2588)；5年PFS率分別為88.9%和90%(P=0.9980)。(2)劑量與預后 ：接受≥30.6 Gy組與27 Gy組，5年、10年OS率分別為100%、80%和95.7%、95.7%(P=0.8578)； 5年、10年PFS生存率分別為83.3%、83.3%和91.1%、91.1%(P=0.6497,圖2)。

圖2 照射劑量≥30.6 Gy和27 Gy的無進展生存率曲線

比較照射劑量≥30.6 Gy和27 Gy的無進展生存率曲線(5年、10年PFS生存率分別為83.3%、83.3%和91.1%、91.1%)

2.4 失敗部位 3例治療后失敗，失敗部位為扁桃體、食管、肺部、全身多發淋巴結。3例失敗時間分別為放療后21、42、45個月。

2.5 并發癥 全組3級白內障發生率27.9%(12/43)。采用晶體減免技術與晶體未遮擋者3級白內障發生率13.6%(3/22)和42.9%(9/21)(P=0.045)。

3 討 論

有研究顯示，ⅠE期眼眶黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤單純放射治療5年局部控制率93%～100%，5年、10年生存率分別為84%～100%和73%～86%,5年、10年無進展生存率分別為76%～96%和70%～93%[14-29]。本研究中，5年、10年局部控制率均為100%，5年、10年生存率分別為96%和84.7%；5年、10年無進展生存率分別為89.6%和89.6%，和文獻報道相似。

眼附屬器黏膜相關組織型淋巴瘤放射治療劑量研究來自臨床回顧性分析結果。Ejima等[22]報道42例患者放療結果，靶區最小劑量24 Gy，5年局部控制率100%。Goda等[27]報道89例放療結果，照射劑量25 Gy，7年局部控制率97%。文獻[14，18，21，25，27]結果顯示，接受20 Gy以上劑量照射均獲得滿意的局部控制，30 Gy、30.6 Gy、34 Gy劑量水平治療效果無差別。本研究中，結果顯示照射劑量≥30.6 Gy和27 Gy者局部控制和長期生存無明顯差別。然而Fung等[16]報道39例患者治療結果顯示， 照射劑量<30 Gy和 ≥30 Gy局部控制率分別為81%、100% (P<0.01)。明確最佳照射劑量，迫切需要開展較大樣本的臨床劑量反應觀察研究。

放射治療結束后為一種緩慢消退的過程。Son等[25]報道放療后4～6周評價時54%患者獲得完全緩解，中位隨訪32.3個月后93%患者獲得完全緩解，部分緩解病變達到完全緩解中位時間2(0.1～25)個月。Jung等[30]回顧性定量研究非結膜眼眶病變的治療后消退規律，定義殘存病變體積無進一步的變化為達到最大腫瘤反應，治療后6個月內75%以上的患者達到最大腫瘤反應，獲得最大腫瘤反應中位時間6(3～18)個月。本研究回顧性分析非結膜眼眶黏膜相關組織型淋巴瘤放療期間消退，結果顯示放療18 Gy時腫瘤已經出現消退，腫瘤對放射治療敏感；放療18 Gy、27 Gy時消退趨勢與Jung 研究結果一致。本研究結果發現，對于緩慢消退的腫瘤，無法判斷最佳腫瘤照射劑量。Gayed等[31]應用PET評價放療后影像殘存，結果顯示殘存無FDG攝取，提示影像殘存為無活性病變。選擇合適的研究方法仍需要進一步探索。

放射治療后CT和(或)MRI影像殘存總是令人擔憂，多年以后仍有治療失敗的結果。McKelvie等[5]報道中位隨訪50(4～150)個月，中位遠處播散時間36(24～76)個月。Harada等[32]報道中位隨訪9(0.9～22)年，6例對側失敗，中位對側失敗時間84個月。本研究中位隨訪76.5(1～143)個月，僅3例遠處失敗，失敗時間為放療后21、42、45個月。遠處播散時間與文獻[5]一致，對側失敗結果仍需進一步長期觀察。

晶體遮擋技術的應用顯著降低了白內障的發生[22，27，29]。Goda等[27]報道隨訪7年時晶體遮擋患者與未遮擋患者3級白內障發生率分別為15%和41%(P=0.003)。本研究中，采用晶體減免技術與晶體未遮擋者3級白內障發生率13.6%(3/22)和42.9%(9/21)(P=0.045)。無遮擋病變的情況下，應積極采用晶體減免照射技術減少白內障的發生。病變原發或累及眼瞼者，適宜采用眼屏蔽保護眼球的同時照射眼瞼病變。

[1] Lazzarino M, Morra E, Rosso R,etal. Clinicopathologic and immunologic characteristics of non Hodgkin’s lymphoma presenting in the orbit[J]. Cancer,1985,55(9):1907-1912.

[2] Bairey O, Kremer I, Rakowsky E,etal. Orbital and adnexal involvement in systemic non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Cancer,1994,73(9):2395-2399.

[3] Freeman C, Berg J W, Cutler S J. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas[J]. Cancer,1972,29(1):252-260.

[4] White W L,Ferry J A,Harris N L,etal.Ocular adnexal lymphoma: a clinicopathologic study with identi cation of lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue type[J].Ophthalmology,1995,102(12):1994-2006.

[5] McKelvie P A, McNab A, Francis I C,etal. Ocular adnexal lymphoproliferative disease: a series of 73 cases[J].Clin Experiment Ophthalmol,2001,29(6):387-393.

[6] Meunier J, Lumbroso-Le Rouic L,etal. Ophthalmologic and intraocular non-Hodgkin’s lymphoma: a large single centre study of initial characteristics, natural history, and prognostic factors[J]. Hematol Oncol,2004,22(4):143-158.

[7] Ferry J A, Fung C Y, Zukerberg L,etal. Lymphoma of the ocular adnexa: a study of 353 cases[J]. Am J Surg Pathol,2007,31(2):170-184.

[8] Nakata M, Matsuno Y, Katsumata N,etal. Histology according to the Revised European-American Lymphoma Classification significantly predicts the prognosis of ocular adnexal lymphoma[J]. Leuk Lymphoma,1999,32(5-6):533-543.

[9] Mannami T,Yoshino T, Oshima K,etal. Clinical, histopathological, and immunogenetic analysis of ocular adnexal lymphoproliferative disorders: characterization of MALT lymphoma and reactive lymphoid hyperplasia[J]. Mod Pathol,2001,14(7):641-649.

[10] Cho E Y, Han J J, Ree H J,etal. Clinicopathologic analysis of ocular adnexal lymphomas: extranodal marginal zone B-cell lymphoma constitutes the vast majority of ocular lymphomas among Koreans and affects younger patients[J]. Am J Hematol,2003,73(2):87-96.

[11] Lee J L, Kim M K, Lee K H,etal. Extranodal marginal zone B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue type of the orbit and ocular adnexa[J]. Ann Hematol, 2005,84(1):13-18.

[12] Woo J M, Tang C K, Rho M S,etal. The clinical characteristics and treatment results of ocular adnexal lymphoma[J]. Korean J Ophthalmol,2006,20(1):7-12.

[13] Yoon J S,Ma K T,Kim S J,etal.Prognosis for patients in a Korean population with ocular adnexal lymphoproliferative lesions[J].Ophthal Plast Reconstr Surg,2007,23(2):94-99.

[14] Le Q T, Eulau S M, George T I,etal. Primary radiotherapy for localized orbital MALT lymphoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(3): 657-663.

[15] Tsang R W, Gospodarowicz M K, Pintilie M,etal. Localized mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome[J]. J Clin Oncol,2003,21(22):4157-4164.

[16] Fung C Y, Tarbell N J, Lucarelli M J,etal. Ocular adnexal lymphoma: clinical behavior of distinct world health organization classification subtypes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(5): 1382-1391.

[17] Hasegawa M, Kojima M, Shioya M,etal. Treatment results of radiotherapy for malignant lymphoma of the orbit and histopathological review according to the WHO classification[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(1):172-176.

[18] Uno T, Isobe K, Shikama N,etal. Radiotherapy for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue originating in the ocular adnexa. A multiinstitutional, retrospective review of 50 patients[J]. Cancer,2003,98(4):865-871.

[19] Lee J L, Kim M K, Lee K H,etal. Extranodal marginal zone B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue-type of the orbit and ocular adnexa[J]. Ann Hematol,2005,84(1):13-18.

[20] Aviles A, Neri N, Calva A,etal. Addition of a short course of chemotherapy did not improve outcome in patients with localized marginal B-cell lymphoma of the orbit[J]. Oncology,2006,70(3):173-176.

[21] Suh C O, Shim S J, Lee S W,etal. Orbital marginal zone B-cell lymphoma of MALT: radiotherapy results and clinical behavior[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006,65(1):228-233.

[22] Ejima Y,Sasaki R,Okamoto Y,etal.Ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiotherapy[J].Radiother Oncol,2006,78(1):6-9.

[23] Yamashita H,Nakagawa K,Asari T,etal.Radiotherapy for 41 patients with stages I and II MALT lymphoma: a retrospective study[J].Radiother Oncol,2008,87(3):412-417.

[24] Nam H,Ahn Y C,Kim Y D,etal.Prognostic significance of anatomic subsites:results of radiation therapy for 66 patients with localized orbital marginal zone B cell lymphoma[J].Radiother Oncol,2009,90(2):236-241.

[25] Son S H, Choi B O, Kim G W,etal. Primary radiation therapy in patients with localized orbital marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(1):86-91.

[26] Hata M, Omura M, Koike I,etal. Treatment effects and sequelae of radiation therapy for orbital mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011,81(5):1387-1393.

[27] Goda J S, Le L W, Lapperriere N J,etal. Localized orbital mucosa-associated lymphoma tissue lymphoma managed with primary radiation therapy: efficacy and toxicity[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(4):e659-666.

[28] Hashimoto N, Sasaki R, Nishimura H,etal. Long-term outcome and patterns of failure in primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(5): 1509-1514.

[29] Ohja S, Nakamura K, Shioyama Y,etal. Treatment outcome of radiotherapy for localized primary ocular adnexal MALT lymphoma-prognostic effect of the AJCC Tumor-Node-Metastasis clinical staging system[J].Anticancer Res,2015,35(6):3591-3597.

[30] Jung S K, Paik J S, Jung S E,etal. Suggestion of response evaluation criteria in patients with ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (OAML) [J]. Ann Hematol,2015,94(7):1185-1193

[31] Gayed I, Eskandari M F, McLaughlin P,etal. Value of positron emission tomography in staging ocular adnexal lymphomas and evaluating their response to therapy[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging,2007,38(4):319-325.

[32] Harada K, Murakami N, Kitaguchi M,etal. Localized ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy: a long-term outcome in 86 patients with 104 treated eyes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014,88(3):650-654.

(2016-07-22收稿 2016-10-13修回)

(責任編輯 郭 青)

Non-conjunctival primary ocular adnexal mucosa associated lymphoid tissue lymphoma(POAML) treated with primary radiotherapy

ZHAO Shuixi1, YU Liquan1, BU Jie1, CAO Jingxu1, and XIAO Lihua2.1.Department One of Oncology, 2.Institute of Orbital Disease, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039,China

Objective To evaluate the dose response of patients with ⅠE stage non-conjunctival primary ocular adnexal mucosa associated lymphoid tissue lymphoma(POAML) treated with primary radiotherapy.Methods Clinical data on thirty-three patients(42 eyes) with stage Ⅰnon-conjunctival POAML treated between November 2003 and Match 2012 were retrospectively studied.Results For all the patients, the local control rate was 100% at the dose of 18 Gy and 27 Gy, while the response rate was 31% and42.9%(P=0.258)respectively as measured with the WHO criteria. However, the response rate was 28.6% and38.1%(P=0.355)respectively as measured with the RECIST criteria. For patients of non-conjunctival POAML treated at the dose of ≥30.6 Gy and 27 Gy, the five-year overall survival(OS) rate was 100% and 95.7% respectively (P=0.8578), and the five-year progression-free survival(PFS) rate was 83.3% and 91.1% respectively (P=0.6497).Conclusions The prescribed dose of 27 Gy for non-conjunctival POAML seems to be effective. Prospective clinical studies should be carried out to define the optimal dose for POAML.

mucosa associated lymphoid tissue lymphoma;ocular adnexal lymphomas;radiation therapy;dose response

趙水喜，碩士，副主任醫師。

100039 北京, 武警總醫院：1.腫瘤一科,2.眼眶病研究所通訊作者：肖利華，E-mail:xiaolihuawj@sina.cn

R733