丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效及安全性研究

吳澤文

（貴州省六盤(pán)水市人民醫(yī)院，貴州 六盤(pán)水 553000）

丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效及安全性研究

吳澤文

（貴州省六盤(pán)水市人民醫(yī)院，貴州 六盤(pán)水 553000）

目的 探討丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死的療效與安全性。方法 將2013年9月至2015年6月醫(yī)院診斷為急性腦梗死的患者150例隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各75例。對(duì)照組給予常用雙聯(lián)抗血小板聚集治療，即給予阿司匹林腸溶片100 mg／d，加氯吡格雷75 mg／d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，每次100 mL，每日2次。比較兩組患者用藥前后美國(guó)國(guó)立研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 用藥后2周，兩組患者NIHSS評(píng)分均較入院時(shí)明顯下降（P＜0．05），且觀察組患者下降程度高于對(duì)照組（P＜0．05）；觀察組患者總有效率為88．00%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的 72．00%（P＜0．05）；兩組患者均無(wú)明顯顱內(nèi)出血或全身性出血事件發(fā)生。結(jié)論 在常用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞，能更好地減輕腦梗死患者急性期神經(jīng)功能障礙的程度，且安全性良好，值得推廣。

急性腦梗死；丁苯酞；阿司匹林；氯吡格雷；療效；安全性

腦梗死(又稱(chēng)缺血性腦卒中)的發(fā)病率及致殘率均較高，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。急性腦卒中發(fā)生后2周內(nèi)，大多數(shù)患者因錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗或合并溶栓禁忌證而無(wú)法進(jìn)行溶栓治療，只能行阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集藥物治療[1]。丁苯酞可阻斷腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，能減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，且具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用[2－5]。目前，關(guān)于丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療腦卒中的安全性與有效性，尤其是在腦卒中發(fā)生后2周內(nèi)的急性期階段的研究報(bào)道較少。筆者通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板聚集治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞，可更好地改善患者的神經(jīng)功能，療效確切，不良反應(yīng)小，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者自發(fā)病至就診時(shí)間均在72 h內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：由外傷、寄生蟲(chóng)、腫瘤、代謝障礙、風(fēng)濕性心臟病等疾病導(dǎo)致的腦梗死；合并有嚴(yán)重肝、腎功能不全；既往有腦梗死病史并遺留有嚴(yán)重后遺癥；合并有凝血功能障礙；有活動(dòng)性出血或潰瘍病史；對(duì)本次藥物治療有禁忌證；意識(shí)不清，生命體征不穩(wěn)，不能主動(dòng)配合調(diào)查研究。

病例選擇與分組：選取2013年9月至2015年6月在我科住院治療的急性腦梗死患者173例，其中因拒絕參與試驗(yàn)、對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏及其他因素被排除23例，最終共入選150例。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入的150例患者分為觀察組和對(duì)照組，各75例。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。兩組患者的年齡、性別、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、高危因素等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1．2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、活血化瘀等，對(duì)合并有高血壓、高血脂、高血糖等疾病的患者分別給予控制血壓、血脂、血糖等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予丁苯酞氯化鈉注射液（商品名恩必普，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每瓶100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0．9 g）100 mL，靜脈滴注，每日2次；同時(shí)給予雙聯(lián)（阿司匹林＋氯吡格雷）抗血小板聚集治療，阿司匹林腸溶片（商品名拜阿司匹靈，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格為每片100 mg）100 mg，口服、每日1次，硫酸氫氯吡格雷片（商品名波立維，賽諾菲安萬(wàn)特＜杭州＞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090，規(guī)格為每片75 mg）75 mg口服、每日1次。對(duì)照組患者僅給予阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片(服用方法同觀察組)。兩組患者均治療14 d。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝75）

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

入院后完善生化及凝血功能檢查，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、血糖、血脂水平，排除用藥禁忌證，并監(jiān)測(cè)用藥安全性指標(biāo)。治療前和治療后14 d，由我科高年資主治醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分，計(jì)算治療前后的NIHSS評(píng)分減少率，并判定療效。基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少率為91%～100%；顯效：NIHSS評(píng)分減少率為46%～90%；有效：NIHSS評(píng)分減少率為18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少率為0～17%或較治療前增加。總有效＝基本痊愈＋顯效＋有效。

本試驗(yàn)主要觀察終止事件，包括神經(jīng)功能障礙癥狀加重（NIHSS評(píng)分較上次增加超過(guò)2分）、腦卒中再發(fā)及進(jìn)展性腦卒中。其中對(duì)腦梗死癥狀加重患者，行彌散加權(quán)成像MRI以明確顱內(nèi)病灶變化，發(fā)生觀察終止事件時(shí)應(yīng)行頭顱CT，以排除顱內(nèi)出血情況。同時(shí)，觀察患者有無(wú)顱內(nèi)外出血及藥物相關(guān)并發(fā)癥，如皮膚黏膜、消化道、泌尿道等部位的出血，氯吡格雷所致粒細(xì)胞減少與血小板減少性紫癜等。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用 X±s表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料行 χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

用藥2周后，兩組患者NIHSS評(píng)分與治療前相比，均明顯下降（P＜0．01），且觀察組患者下降程度顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），詳見(jiàn)表2。兩組患者療效比較見(jiàn)表3。治療過(guò)程中，兩組均無(wú)明顯的顱內(nèi)出血或全身性出血事件發(fā)生，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。

表2 兩組患者NIHSS評(píng)分變化比較（X±s，分，n＝75）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝75]

3 討論

腦梗死發(fā)生后最初2周內(nèi)是發(fā)生腦水腫、腦梗死進(jìn)展的高危時(shí)期，會(huì)導(dǎo)致患者癥狀加重、發(fā)生神經(jīng)功能不可逆性缺損，甚至死亡。目前，國(guó)內(nèi)外治療指南認(rèn)為腦梗死診斷明確后，在排除心房顫動(dòng)等因素后，應(yīng)立即應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療[8]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，單用阿司匹林治療腦卒中的效果并不理想，阿司匹林與其他抗血小板聚集藥物的聯(lián)合使用是目前臨床常用治療方案。國(guó)外研究證實(shí)，急性腦卒中發(fā)生后24 h內(nèi)聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林比單用阿司匹林效果更好[9]。這可能與不同的抗血小板聚集藥物在阻斷血小板聚集機(jī)制中的作用位點(diǎn)不同有關(guān)，同時(shí)，對(duì)2種不同作用位點(diǎn)進(jìn)行的阻斷作用在抗血小板聚集治療中形成了一種協(xié)同效應(yīng)。

丁苯酞是我國(guó)首個(gè)作用于缺血性腦血管病多個(gè)病理環(huán)節(jié)的國(guó)家級(jí)一類(lèi)新藥，其活性成分為 dl－3－正丁基苯酞，是人工合成的消旋體，與天然的左旋芹菜甲素的結(jié)構(gòu)相同。臨床研究結(jié)果顯示，丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者中樞神經(jīng)功能的損傷有改善作用，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損的改善[10]。國(guó)內(nèi)外針對(duì)丁苯酞的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)丁苯酞可通過(guò)阻斷腦梗死所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，可能的機(jī)制[2－5]如下：改善缺血腦組織的血液供應(yīng)，重構(gòu)微循環(huán)；增加缺血區(qū)域血管生成，加快側(cè)支循環(huán)的建立；改善缺血損傷造成的線(xiàn)粒體膜電位異常和線(xiàn)粒體膜流動(dòng)性，保護(hù)線(xiàn)粒體功能，減少神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷；具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用。本試驗(yàn)中觀察到丁苯酞聯(lián)合抗血小板聚集藥物的臨床療效優(yōu)于當(dāng)前常用的雙聯(lián)抗血小板聚集治療，這可能因?yàn)槎”教涂寡“寰奂幬镒饔脵C(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同發(fā)揮抗血小板聚集作用和改善腦缺血區(qū)血流量，減少氧化應(yīng)激損傷，抑制神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死和凋亡，較單用抗血小板聚集藥物療效更強(qiáng)，同時(shí)可避免因阿司匹林或氯吡格雷抵抗出現(xiàn)無(wú)效的情況。

在臨床治療中，還需權(quán)衡丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用2種抗血小板聚集藥物在減少卒中再發(fā)生與增加出血風(fēng)險(xiǎn)之間的利弊[11]。本研究中，兩組患者均無(wú)明顯的顱內(nèi)出血或全身性出血事件發(fā)生，未出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。以上結(jié)果初步說(shuō)明，丁苯酞聯(lián)合2種抗血小板聚集藥物臨床使用安全。

綜上所述，在常規(guī)抗血小板聚集治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用丁苯酞注射液可明顯改善患者的NIHSS評(píng)分，療效優(yōu)于臨床常用的雙聯(lián)抗血小板聚集治療。同時(shí)，所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死安全性較好，值得臨床推廣。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫(xiě)組．中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2010）[J]．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，43（35）：4 013－4 017．

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Efficacy and Safety of Butylphthalide Combined with Antiplatelet Drugs in Treating Acute Cerebral Infarction

Wu Zewen
（Liupanshui People′s Hospital，Liupanshui，Guizhou，China 553000）

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of butylphthalide combined with antiplatelet drugs in the treatment of acute cerebral infarction．M ethods 150 patients with acute cerebral infarction from September 2013 to June 2015 were randomly divided into the control group and the treatment group，75 cases in each group．The control group received aspirin 100 mg／d plus clopidogrel 75 mg／d，on this basis the treatment group received intravenous butylphthalide 100 mL twice a day．The NIHSS score，total effective rate，and adverse reaction were compared before and after the treatment between the two groups．Results There was no significant difference in the NIHSS scores between the two groups before treatment．After 14 d of treatment，there was significant reduction in the NIHSS score in both groups（P ＜0．05）．Meanwhile，the NIHSS score was lower in the treatment group than in the control group（P＜0．05）．The total effective rate in the treatment group was 88．00%，which was significantly higher than 72．00% of the control group（P＜0．05）．There were no significant severe adverse reactions such as major bleeding in the two groups．Conclusion Butylphthalide combined with antiplatelet drugs can improve neurological function in patients with acute cerebral infarction，which is worthy of clinical promotion．

acute cerebral infarction；butylphthalide；aspirin；clopidogrel；Clinical efficacy；safety

R969．4；R973＋．2

A

1006－4931(2016)10－0043－03

吳澤文（1985－），男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槟X卒中藥物治療，（電子信箱）sunlsubmit＠163．com。

2015－10－14)