丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的影響

熊 軍，胡 增

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081）

丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的影響

熊 軍，胡 增

（湖北省武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081）

目的 觀察丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的影響。方法 選取首次發(fā)作48 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者96例，按就診時(shí)間隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各48例。對(duì)照組患者靜脈滴注銀杏葉提取物注射液（20 mL／d）、口服阿司匹林腸溶片（100 mg／d）治療，觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊（200 mg，每日1次）口服治療。兩組患者均以4周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。記錄兩組患者治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表評(píng)分（NIHSS），以評(píng)價(jià)臨床療效，檢測(cè)外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量及遷移能力、血脂水平，定期檢查血常規(guī)、肝腎功能，并記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組總有效率為89．58%，顯著高于對(duì)照組的75．00%（P＜0．05）；治療后，觀察組患者外周血EPCs數(shù)量及遷移能力均明顯高于對(duì)照組（P＜0．05）；觀察組血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平較對(duì)照組均明顯降低（P＜0．05），高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）較對(duì)照組明顯增高（P＜0．05）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。結(jié)論 加用丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效好，能有效改善患者的神經(jīng)功能損傷，增加EPCs數(shù)量，增強(qiáng)其向損傷區(qū)域的遷移能力，幫助調(diào)節(jié)血脂，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

丁苯酞；急性缺血性腦卒中；內(nèi)皮祖細(xì)胞；臨床療效

急性缺血性腦卒中（AIS）約占全部腦血管病的80%，其病死率和致殘率均高，為當(dāng)前威脅人類健康的重大疾病之一[1]。該病治療的關(guān)鍵在于挽救缺血半暗帶瀕臨死亡的神經(jīng)元和促進(jìn)損傷神經(jīng)功能的恢復(fù)[2]。雖然超早期溶栓已取得較大進(jìn)展，但大多數(shù)腦卒中患者的神經(jīng)元死亡不可避免。干細(xì)胞治療是目前研究的熱點(diǎn)，能有效促進(jìn)神經(jīng)元新生，以修復(fù)受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是骨髓內(nèi)具有分化和增殖能力的內(nèi)皮前體細(xì)胞[3]，參與缺血區(qū)血管新生，促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立。研究表明，丁苯酞（dl－3－butylphthalide，商品名恩必普）能顯著改善缺血區(qū)腦細(xì)胞新陳代謝，增加腦組織血流量，促進(jìn)腦卒中神經(jīng)修復(fù)[4]。筆者對(duì)我院收治的急性缺血性腦卒中患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞，取得了較好療效，同時(shí)也觀察了其對(duì)EPCs水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：急性起病；局灶性神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；癥狀和體征持續(xù)數(shù)小時(shí)（溶栓可參照適應(yīng)證選擇患者）；腦CT或核磁共振(MRI)排除腦出血和其他病變；腦CT或MRI確認(rèn)有梗死病灶。

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病且發(fā)病在2 d內(nèi)；入院時(shí)有不同程度的意識(shí)障礙、頭痛及偏癱等表現(xiàn)；年齡40～80歲；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)，并排除腦出血；入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表評(píng)分(NIHSS)為5～20分；既往無(wú)明顯肝、腎功能異常及相關(guān)藥物禁忌證；簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為腦出血；年齡不在40～80歲之間；確診為心力衰竭、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征等；既往有卒中史或使用過(guò)他汀類藥物；有嚴(yán)重肝、腎功能不全，或出血、栓塞、感染等全身性疾病；腫瘤及傳染性疾病、精神異常者。

病例選擇及分組：選取2011年9月至2013年9月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的急性缺血性腦卒中患者96例，按就診時(shí)間隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各48例。兩組患者的性別、年齡、病程、NIHSS評(píng)分、基礎(chǔ)疾病及血脂總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝48）

1．2 治療方法

所有患者均給予營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、抗血小板聚集等常規(guī)治療。對(duì)照組患者靜脈滴注銀杏葉提取物注射液（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格為每支5 mL∶17．5 mg）20 mL／d，口服阿司匹林腸溶片（海南碧凱藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960270，規(guī)格為每片50 mg）100 mg／d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格為每粒0．1 g）200 mg，每日1次。兩組患者均以4周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：觀察并記錄兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分變化，并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；于治療前后采集外周血，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)EPCs數(shù)量及遷移能力的變化[6]；觀察并記錄兩組患者治療前后血脂水平變化，包括TC，TG，LDL－C，HDL－C；定期檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《臨床藥物研究指導(dǎo)原則》對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效評(píng)定。痊愈，NIHSS評(píng)分減少90%以上，病殘程度0級(jí)；顯效，NIHSS評(píng)分減少46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；有效，NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效，NIHSS評(píng)分減少或增加17%以下；惡化，NIHSS評(píng)分增加18%以上。總有效＝痊愈＋顯效＋有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Mann－Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效

治療后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝48]

2．2 EPCs數(shù)量及遷移能力

治療前，兩組患者的EPCs數(shù)量及遷移能力比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；治療后，兩組患者的EPCs數(shù)量及遷移能力(400倍顯微鏡下)均較治療前增高（P＜0．05），且觀察組增高幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0．05），見(jiàn)表3。

2．3 血清血脂水平

治療前，兩組患者血清中TC，TG，LDL－C，HDL－C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。治療后，對(duì)照組TC和TG水平較治療前明顯降低（P＜0．05）；LDL－C水平較治療前降低，HDL－C水平較治療前增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。治療后，觀察組TC，TG，LDL－C水平較治療前明顯降低，HDL－C較治療前明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；治療后，觀察組TC，TG，LDL－C水平較對(duì)照組降低，HDL－C水平較對(duì)照組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表4。

表3 兩組患者EPCs數(shù)量及遷移能力變化比較（X±s，個(gè)，n＝48）

表4 兩組患者血清血脂水平變化比較（X±s，mmol／L，n＝48）

2．4 不良反應(yīng)

兩組患者治療過(guò)程中血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢測(cè)均未見(jiàn)明顯異常。對(duì)照組有3例出現(xiàn)腹瀉、惡心等不良反應(yīng)，發(fā)生率為6．25%；觀察組有2例出現(xiàn)惡心，發(fā)生率為4．17%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

3 討論

急性缺血性腦卒中為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其發(fā)病率、致殘率均高，溶栓治愈率低，已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的腦內(nèi)微血管損害是缺血性腦卒中重要的發(fā)病機(jī)制，及時(shí)有效促進(jìn)腦損傷后微循環(huán)血管內(nèi)皮功能重塑對(duì)治療急性缺血性腦卒中至關(guān)重要。研究顯示，血管的修復(fù)和再生包括血管新生和血管發(fā)生[7]。血管發(fā)生即是由循環(huán)的EPCs向損傷區(qū)域血管遷移和歸巢，繼而分化成新的血管，改善損傷區(qū)域的血液供應(yīng)，從而促進(jìn)損傷后神經(jīng)功能的修復(fù)。

EPCs是具有增殖和分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞特性的骨髓干細(xì)胞，在成人體內(nèi)多分布在骨髓中，正常外周血EPCs數(shù)目較少，當(dāng)組織發(fā)生缺血缺氧性改變時(shí)，缺血缺氧誘導(dǎo)因子－1（HIF－1）被激活，進(jìn)而激活下游因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF－1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。三者能活化磷脂酰肌醇激酶／絲氨酸－蘇氨酸激酶／內(nèi)皮型一氧化氮合酶通路，激活基質(zhì)金屬蛋白酶－9，釋放可溶性Kit配體，進(jìn)而完成EPCs的動(dòng)員、遷移和歸巢[3]。而動(dòng)員的EPCs早期參與修復(fù)損傷區(qū)域血管內(nèi)皮，消除炎性因子對(duì)微血管及腦組織的免疫攻擊，后期又能促進(jìn)缺血周圍側(cè)支循環(huán)形成及血管再生。因此，促進(jìn)腦損傷后EPCs的增殖和分化已成為腦卒中治療新的靶點(diǎn)。

丁苯酞是一種可作用于缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)的藥物，能穩(wěn)定神經(jīng)血管單元，促進(jìn)血管生成，增加腦缺血半暗帶區(qū)血管數(shù)量，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，從而減少腦梗死體積，改善神經(jīng)缺損狀態(tài)[8]。另有研究證實(shí)，丁苯酞能動(dòng)員缺血性腦卒中內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，提示丁苯酞能顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)；觀察組患者外周血中EPCs數(shù)量顯著增多，且顯著高于對(duì)照組；同時(shí)，EPCs遷移能力明顯增強(qiáng)，促進(jìn)其向缺血區(qū)域的歸巢；應(yīng)用丁苯酞治療后，患者血清TC，TG，LDL－C水平降低，HDL－C水平增高，提示丁苯酞能改善血液黏稠狀態(tài)，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，加用丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效好，能有效改善患者的神經(jīng)功能損傷，增加EPCs數(shù)量，增強(qiáng)其向損傷區(qū)域的遷移能力，幫助調(diào)節(jié)血脂，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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Influence of Butylphthalide on Circulating Endothelial Progenitor Cells in Patients with Acute Ischemia Stroke

Xiong Jun，Hu Zeng
（Puren Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei，China 430081）

Objective To observe the effect of butylphthalide on circulating endothelial progenitor cells in patients with acute ischemia stroke．M ethods 96 patients in the hospital diagnosed as acute ischemia stroke in 48 h were randomly divided into the treatment group and the control group，48 cases in each group．The control group was treated with extract of Ginkgo Biloba Injection（20 mL／d）and aspirin enteric tablets（100 mg／d）；on this basis，the treatment group was added with butylphthalide（200 mg，qd）．4 weeks was 1 course of treatment，and the medication lasted for 3 courses．The NIHSS scores in each group were detected and recorded for the clinical efficacy，the amounts and the transfer ability of EPCs in peripheral blood were detected by flow cytometry，the TC，TG，LDL－C，HDL－C level in peripheral blood were observed，and the adverse reactions during treatment were recorded．Results The total effective rate of the treatment group was 89．58%，which was significantly higher than 75．00% of the control group（P＜0．05）；After treatment the amounts and the transfer ability of EPCs in peripheral blood in the treatment group were significantly better than the control group（P＜0．05）；the levels of TC，TG and LDL－C in the treatment group were decreased compared with the control group（P＜0．05），and the level of HDL－C was significantly increased compared with the control group（P＜0．05）．The incidence rate of adverse reactions in the two groups groups had no significant difference(P＞0．05)．Conclusion Butylphthalide can improve the nerve function deficit in patients with acute ischemia stroke effectively，increase the amounts of EPCs，improve the transfer ability of EPCs，inhibit the brain microcirculation thrombosis，with distinct clinical efficacy and fewer adverse reactions，which is worthy of clinical promotion．

butylphthalide；acute ischemia stroke；endothelial progenitor cells；clinical efficacy

R969．4；R972

A

1006－4931(2016)10－0029－03

2016－01－06)