分子靶向治療在HER2陽性乳腺癌中的臨床應用策略

李鵬興

【摘要】 人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌有著較快的擴散率， 在預后上也較差。為了解決這個難題， 相關科研人員進行了不斷的探索， 最終形成了以曲妥珠單抗為代表的一系列分子靶向藥物的出現， 這些分子靶向藥物對HER2陽性乳腺癌患者的療效有著很好的改善。

【關鍵詞】 分子靶向治療；人表皮生長因子受體2；乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.186

不少基因的表達產物或特定基因在正常細胞很少表達甚至不表達， 但是在腫瘤細胞上卻表達， 對此將這些基因表達產物或特定基因作為治療靶點來進行腫瘤的治療， 這就是腫瘤分子靶向治療的主要原理， 通過分子靶向治療能夠在盡量減少對正常細胞殺傷的基礎上來最大程度的殺死腫瘤細胞。乳腺癌是最早進行靶向治療的腫瘤， 是分子靶向治療在腫瘤治療領域中的重要里程碑。本文主要對分子靶向治療在HER2陽性乳腺癌中的臨床應用策略進行研究分析。

1 HER2標準檢測和結果判定

HER2作為乳腺癌患者的預后指標和曲妥珠單抗治療靶點， 能夠對HER2陽性浸潤性乳腺癌進行藥物治療。有超過20%的乳腺癌HER2過表達， 所以通過對乳腺癌HER2蛋白表達和基因擴增狀態的正確檢測和評定有利于乳腺癌的治療和預后判斷， 能夠對乳腺癌患者是否適合針對HER2靶向治療進行判定， 對內分泌治療以及預后評估等方面有著較大的影響。

我國在2014年公布的《乳腺癌HER2檢測指南》[1]對乳腺癌HER2檢測進行了相應的指引， 指南中建議乳腺原發性浸潤癌都應該進行HER2的檢測， 如果能獲取腫瘤組織， 無論是轉移灶還是復發灶腫瘤也應該進行HER2檢測。轉移病灶和原發病灶的HER2在一定情況下可能會發生轉變， 這種轉變會對治療決策產生較大的影響。對此在檢測的過程中可以采用免疫組織化學法來對HER2受體蛋白的表達水平進行檢測， 而HER2基因的擴增水平則需要利用原位雜交法進行檢測。原位雜交法包括熒光原位雜交和亮視野原位雜交， 而亮視野原位雜交則包括銀增強原位雜交和顯色原位雜交兩種。

無論是免疫組織化學法檢測的HER2+++還是原位雜交法檢測的陽性都能判定HER2為陽性。在指南中， 免疫組織化學法檢測的HER2+++需要保證有超過10%的浸潤癌細胞出現均勻、完整和較強的細胞膜染色， 而對于出現的HER2+和HER2-都判定為HER2陰性， 對出現HER2++則判定結果不確定。

無論是免疫組織化學法還是原位雜交法都能夠進行乳腺癌HER2狀態的首測， 在操作性上前者的方法較為簡便， 后者對檢測技術要求較高， 對此應該根據實際情況來進行檢測方法的選擇。如果使用免疫組織化學法進行檢測的結果為HER2++， 那么就需要采用兩者結合的檢測方法， 也可以重新選取腫瘤組織進行重新的檢測， 如果組織病理學特征和檢測的結果不符， 就應該進行核實甚至重新檢測。

2 HER2陽性復發轉移性乳腺癌的治療

曲妥珠單抗作為HER2靶向治療藥物， 在HER2陽性轉移性乳腺癌患者上最早的應用。對于晚期乳腺癌的單藥治療， 曲妥珠單抗最高也有超過1/3的有效率， 如果能夠與化療藥物聯合使用的話能夠顯著的提升療效， 甚至對總生存期也會產生較大的改善作用。

對于HER2陽性復發轉移性乳腺癌的治療， 首先選擇的是含曲妥珠單抗為基礎的治療， 對于蒽環類化療失敗的患者可以采用紫杉醇或多西他賽配合曲妥珠單抗的治療， 對于紫杉類治療失敗的患者可以采用長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱等藥物配合曲妥珠單抗的治療， 對于HER2同時ER/PR陽性的晚期乳腺癌可以利用阿那曲唑聯合曲妥珠單抗進行治療。

在利用曲妥珠單抗進行HER2陽性復發轉移性乳腺癌治療的過程中， 如果繼續使用曲妥珠單抗的話， 需要對其他聯合化療方案進行更換， 并且治療的效果能夠得到保證；也可以利用拉帕替尼與其他化療藥物的聯合治療， 能夠抑制細胞的生長， 能夠有效的防止腫瘤腦轉移， 但是會延長治療時間；可以利用兩種靶向治療藥物的聯合來代替細胞毒藥物進行治療， 利用曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合進行治療；使用曲妥珠單抗進行治療， 能夠有效的延長接受曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性轉移性乳腺癌的總生存期和無進展生存期， 具有較高的總體耐受性。

3 HER2陽性乳腺癌的輔助治療

曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌治療中取得了巨大的成功， 而相關的乳腺癌輔助治療研究也得到了相應的研究。通過曲妥珠單抗的輔助治療能夠減少乳腺癌的復發率， 有效的減少死亡風險， 對于無病生存期也能夠很好的進行改善。對此HER2陽性乳腺癌患者應該在術后輔助治療的時候考慮曲妥珠單抗的聯合治療， 無論是腫瘤直徑>1 cm或腋窩淋巴結陽性， 是HER2陽性、腋窩淋巴結陰性、腫瘤直徑0.6～1.0 cm的小腫瘤， 還是HER2陽性、腋窩淋巴結陰性、腫瘤直徑≤0.5 cm的患者都能夠利用曲妥珠單抗的輔助治療， 但是在輔助治療的時候應該根據實際情況進行選擇是否使用。

利用曲妥珠單抗進行輔助治療的時候， 可以使用環磷酰胺聯合多柔比星進行4個周期的治療， 然后利用曲妥珠單抗聯合序貫紫杉類藥物進行4個周期的治療， 并在化療停止后的1年內進行曲妥珠單抗的治療。如果患者不能使用蒽環類藥物， 可以進行6個療程的多西他賽和卡鉑的聯合治療， 在化療結束之后進行1年的曲妥珠單抗治療， 每3周1次。

在對曲妥珠單抗輔助治療時間的研究過程中， 發現曲妥珠單抗輔助治療1年與治療2年相差非常小， 而輔助治療半年的療效沒有得到相應的證實， 當前主要采用1年的輔助治療時間， 所以HER2陽性乳腺癌輔助治療的標準依舊是輔助化療+1年曲妥珠單抗治療。

在新輔助治療中， 研究證明在HER2陽性乳腺癌輔助治療的過程中， 利用曲妥珠單抗聯合化療新輔助治療現對于單用化療的新輔助治療具有較高的病理完全緩解率， 但是當前還不能充分的保證總生存期和長期無病生存等方面的改善。

總之， HER2陽性乳腺癌因為在擴散率和預后性等方面的問題而影響了其治療效果， 但是隨著曲妥珠單抗等分子靶向藥物與其他一些相關藥物的聯合治療， 能夠明顯的改善治療的效果和預后。通過對更多分子靶向藥物的研究， 會有越來越多的靶向抗腫瘤藥物應用到乳腺癌的臨床治療中， 從而為廣大乳腺癌患者帶來好處。

參考文獻

[1] 《乳腺癌 HER2 檢測指南 （2014 版 ）》編寫組 . 乳腺癌HER2 檢測指南 （2014 版 ）. 中華病理學雜志 ， 2014， 43（4）：262-267.

[收稿日期：2016-08-17]